血液暨腫瘤科

作者:血液腫瘤科資深主治醫師 張明志醫師

疾病介紹
惡性淋巴瘤俗稱淋巴癌，其中包括了兩種疾病，即非何杰金氏淋巴瘤(NHL non Hodgkins lymhpoma)與何杰金氏症(HD, Hodgkins disease)。兩者的差別在於病理型態學的不同以及臨床表現的差異。西方人何杰金氏症較普通，預後比較好，而東方人則非何杰金氏淋巴瘤比較多, 約為何杰金氏症的九倍。目前看來全世界的惡性淋巴瘤有逐年上升的趨勢，在台灣近年來已成為前十大的癌症，罹病率仍逐年增加，每年約三千名新診斷病例。
惡性淋巴瘤的成因有許多假說，大部分學者認為除了體質、化學物質、病毒感染(EB病毒)之外，病人本身的免疫功能缺損佔很重要的角色，如腎臟移植者、AIDS愛滋病毒，或特殊病毒感染者，其罹病率為正常人的數十倍。家族及遺傳的傾向則很少見。環境污染及食安問題為學者關心之議題。

症狀
淋巴癌的發病，在各個年齡層都很平均，(何杰金氏症好發於青春期及中老年)，男女比例約相等。 最早期的症狀是頭頸部或腋窩的淋巴腺腫大佔最多，隨著時間而淋巴腺腫大形成結節。一般不會痛，也不會發紅，有別於淋巴腺發炎。有三分之一的淋巴癌之初發病灶不在淋巴腺，而發生於內臟器官，如胃、大小腸、肺之縱膈腔等 (又稱為淋巴結外淋巴癌extra-nodaal lymphoma)。以胃痛、胃出血、腸阻塞、或肺部呼吸困難來表現者也不少。早期症狀不明顯的居多，淋巴腺腫大約超過二公分者，應即早做檢查。後續症狀包括不明熱(發燒38.3℃以上)、體重減輕、盜汗、貧血及其他血球減少以及各種器官被侵犯的症狀。在台灣鼻腔的淋巴瘤表現特殊，常合併鼻塞，發燒不退，與EB病毒感染有關。皮膚淋巴瘤會出現表皮之紅斑塊或結節。乳房的淋巴瘤亦形成腫塊及轉移，腦部與脊椎的淋巴瘤會引起記憶力、思考以及四肢的活動力受損。在腹部常形成巨大腫瘤以及肝脾臟腫大、下肢水腫，腹水等等。

診斷
淋巴癌的診斷，病理切片檢查是絕對必要的，影像檢查只能當做輔助性參考。淋巴癌的病理分類非常多，而不同型態的細胞產生不同的預後，所以治療的對策也不一樣。病理分類以WHO2008年版本為依據。首先分為何杰金氏淋巴瘤(HD, Hodgkins disease)或非何杰金氏淋巴瘤(NHL), 而NHL再分為T細胞或B細胞，T細胞有許多亞型，預後各不同。B細胞又分為瀰漫性大細胞淋巴癌(DLBCL最常見，佔五成)或結節性或稱濾泡型淋巴癌(約占一成五到兩成)。前者疾病惡化迅速以化療為主，後者病程和緩以簡潔化療或射線治療為主，故病理切片診斷的重要性，不言可喻。

分期檢查
除了病理診斷之外，『分期檢查』是很重要的。淋巴瘤分四期，第一期是局部病灶，第二期是橫膈膜同側有兩處以上的淋巴結區被侵犯，第三期是橫膈膜的上、下兩側都被侵犯，或轉移到脾臟；第四期則是轉移到骨髓、肝、腦、肺、腎、骨骼、胃腸、及皮膚等等。為了正確分期，除了詳細的身體理學檢查之外，如腹、胸部的電腦斷層掃描、核子醫學的鎵(gallium)67同位素全身掃描，正子掃描、骨髓切片、腹部超音波、生化學、病毒學、胃鏡、大小腸X光攝影或淋巴攝影、胸部X光等都是經常使用，作為全套完整的檢查及評估。有時肝臟生體切片，脊髓液檢查，胸水穿刺也會視病情需要而做。另外染色體及基因重組的檢查更可以用來了解病況，加強治療。預後分期，一般NHL以IPI(international prognostic index), 以年齡，體能狀況，一二或三，四期，乳酸脫氫酶LDH (大於上限1.2倍), 淋巴腺外侵患等五項來計算預後分數，分數越高預後越差。結節性或稱濾泡型淋巴癌的預後分期則稍有不同，著重血紅素，淋巴腺侵患區大於三個以上，稱為FLIPI。將此IPI或FLIPI將病患區分為低危險群，中低危險群，中高危險群，高危險群，依此則可以估算統計上的平均存活年限。臨床醫師依此亦可以參考作為選擇客製化(individualized)之治療方案

治療
一般而言惡性度較低以及屬於第一、二期局部淋巴癌的病人，原則上適合做放射線鈷六十。而惡性度高且又屬於第二至第四期的病人，因病情惡化較快，而且容易散佈全身，故以化學治療為主，才能使藥物遍及全身來消滅腫瘤。鈷六十照射依病情須照射六至八週，而化學治療一般為每三到四週打一次，總共打六至八次化療。偶有對極高惡性度的病患，採較先進的做法，每週打一次化療，隔週使用不同的藥物六至八種以期減少抗藥性，以密集治療的方式提高緩解率以及治癒的機會。
混合放射治療以及化學治療 (CCRT)，適用於鼻腔淋巴瘤及腫瘤大於八公分以上的病人。另外腦部及脊椎侵犯之淋巴瘤也多採混合性治療方式。
目前另類治療也有突出的表現，例如干擾素用於T細胞淋巴癌的治療，在歐美及國內都有不錯的成績。台灣國家衛生研究院癌研所TCOG-1405鼻腔淋巴瘤NK/T細胞大型計劃與日本及韓國同步，領先歐美，確立同步化法療CCRT之治療模式有傑出療效。另外維生素A的衍生物“維甲酸”13-cis加上干擾素用於ki-1大細胞淋巴癌有很明顯的療效。單株抗體(抗－CD20分子)如rituximab已經上市，用於B細胞淋巴癌的治療，也有不容忽視的成績，對於清除殘存的腫瘤細胞，有其免疫學上的特異性。目前R-CHOP已經是惡性淋巴瘤之最標準治療，又名為免疫化學治療。每三到四周打一次，副作用不是很大，臨床醫師可以在門診執行。

新治療方案
近年科學家發現PI3K, broton kinase (BTK)抑制劑，可以阻斷B淋巴球之生長路徑，有效破壞淋巴瘤，且已通過第三期臨床試驗， 美國FDA核准上市，如ibrutinib (BTK抑制劑), idelalisib(PI3K) 等新藥。將來此類分子標靶抑制劑合併單株抗體治療，可能會取代傳統化學治療。另外核苷酸抑制劑如Bendamustine(同時兼有化療作用)， fludarabine, 蛋白質體抑制劑Bortuzomib (velcade萬科)或免疫調整劑lenalidomide (revlimid) 當前對和緩性淋巴瘤(indolent lymphoma) ，以第二，三線復發的疾病而言，也有很不錯的治療成果。Rituximab 一向是治療淋巴瘤之利器，已經上市十四年，目前第二代擬人化之對抗B細胞標靶藥物(單株抗體) GA-101 (obinutuzumab), ofatumumab也將上市，療效比第一代更優秀;  lenalidomide 合併GA 101治療難治型和緩性淋巴瘤正進行臨床試驗, 值得期待。血液科醫師未來將有許多藥物之選擇，是所有病人之福。Bendamustine加上rituximab的療效不亞於R-CHOP, 且副作用少，特別適合老年或體能不佳者。
骨髓或周邊血幹細胞移植，已是治療惡性淋巴瘤最熱門的話題。對於化學治療後，再復發的病患而言，高劑量化學治療以及幹細胞的支持造血功能，無疑是一線新的曙光。吾人稱之為救援治療。
對何杰金氏淋巴瘤而言ABVD化療仍是近二十年來之主力(back bone)，沒有改變。 對於治療三個療程後做PET 掃描，若無殘留癌細胞者，可以縮短治療療程。對於復發之何杰金氏淋巴瘤，可選擇骨髓或周邊血幹細胞移植是肯定的，或新的標靶藥物Brentuximab(anti-CD 30),也是不久將來之趨勢，例如brentuximab 合併AVD或 CHP化療方案。另外對T細胞淋巴瘤也有新藥開發，如pralatrexate(化療藥物)， 通過第三期臨床試驗，可望上市做為後線治療。

預後
和緩型結節性淋巴瘤只有在第一期可採觀察及等待， 其他惡性淋巴瘤的病人若不接受治療，一般而言平均活存不超過一到二年。但接受適當的放射線治療或化學治療者，達成完全緩解的機率約佔六到八成，這群病人中有百分之四十的病人可能復發。治療兩年後才復發者，預後比較好，他們仍然對第二次的化學治療有良好的反應。不論有沒有復發過，只要適當地接受治療者，七年以上的存活率約佔所有惡性淋巴瘤從過去的四成進步到六成左右(拜單株抗體之標靶治療所賜)，這個成績在癌病中是相當好的成績。高劑量化學治療加上血液幹細胞或骨髓移植約可以再提高一成的長期存活率。只有少數病患在完全緩解後七年以上再復發。值得一提的是，許多第四期的高惡性度淋巴瘤仍有治癒的機會。然而結節性淋巴瘤的病程惡化較慢，但治癒的機會反而不如瀰漫型的淋巴瘤。對化學治療反應不佳的淋巴瘤預後很差，約發病兩年內死亡。
淋巴癌預後不佳的因素包括:年齡超過六十五歲、第三、四期疾病、LDH值太高(大於250lU/ml)、體能狀態差(ECOG 3-4)、侵犯病灶超過三處以上者，大腦，睪丸，T細胞淋巴瘤，ATLL病毒相關淋巴瘤白血病，原發肝脾淋巴瘤，AIDS/HIV相關淋巴瘤，Burkitts 勃凱氏淋巴瘤，另外腫瘤大於十公分，易發燒，對化學治療反應不良者，都是不好的預後因素。上述危險因數在二項以下者，一般說來預後良好。

定期追蹤
建議前兩年至少每二到三個月追蹤一次，包含理學檢查，血液學，生化檢查，若有安裝人工血管裝置(port-A)者，需1-2個月沖一次底座直至2-5年後醫師判斷復發機率變少，可以拔除為止。每六到十二個月需檢查CT 電腦斷層掃描，鎵67同位素核子掃描，胸部X光及腹部超音波檢查。其中若發現淋巴癌復發，應該馬上著手再度緩解性治療。前兩年淋巴癌復發率為10-15%, 的三到五年復發率約5%,仍需小心。正子掃描PET為選項之一(optional), 敏感度高是特點，但偽陽性也高，健保不一定給付，核退率亦高。若非判斷困難沒有常規做PET之必要。因為假陽性率超過10%, 有誤判之虞。

高危險因子及預防
淋巴癌的高危險因子包括:HIV感染者、人類T細胞病毒第一、二型感染者，經感染EB病毒而造成免疫功能不全者、因器官移植而長期使用環孢靈訴或其他免疫抑制劑者、幽門桿菌感染的胃潰瘍患者。另外曾經患過別的癌症或直系親屬中有人得到癌症，被證實帶有不正常染色體或Bcl-2基因異常，或抑癌基因缺損者皆屬高危險群。
預防之道在於清心寡慾，不要接觸HIV等病毒。遠離會傷害免疫功能的毒品，不隨便服用不明的藥品。最後一旦發現淋巴結腫大，應立即找專科醫師加以詳細檢查才是保身之道。