血液暨腫瘤科

作者:血液腫瘤科資深主治醫師 張明志醫師

疾病介紹
白血病(Leukemia)俗稱血癌，佔台灣癌症死亡原因的第十位，小兒血癌更為小兒癌病之第一位，發病的人數更有逐年增加之勢。每年台灣新診斷病例成人約AML 500人ALL200人，CML 250人，CLL 150人。白血病的成因是多重的，包括：基因突變(如唐氏症)、暴露於有放射線汙染的環境(如車諾比爾核爆意外)、病毒感染(如日本幾種的HTLV-I病毒)、化學物品的刺激，以及體質的因素(癌基因的表現型)等。白血病又可分為急性及慢性兩種，其成因及臨床表現皆不相同。

症狀
急性白血病的症狀常以貧血、發燒及出血傾向來表現。約有四成的病人會出現身體多處皮膚的紫斑、點狀出血或牙齦出血。經血不止或拔牙後流血不止，經送醫後發現有白血病者亦不在少數。但共通性及最早期的症狀可能是全身疲倦。淋巴球性白血病會出現頸部淋巴腺腫大或脾臟腫大；兒童則易有骨痛，腿骨或胸骨的疼痛。有一半的病人是在常規的血液檢查後才發現有部正常且不成熟的白血球，經轉介至專科醫師處才被診斷為白血病。白血球數目過多加上不成熟的血芽細胞，是診斷白血病最早且最有力的證據。最常見的情形是病人因月經流血過多，牙齦出血不止到急診就醫才發現異常。
老年人的症狀，一般說來與年輕者並無不同，但少數病例會出現泛血球貧血症 (pancytopenia)，也就是說所有的紅血球、白血球及血小板都顯著地減少。此時很容易併發敗血症通常(細菌感染)以及嚴重出血。
慢性白血病通常沒有症狀，容易倦怠，脾臟腫大是特點；通常是體檢時發現白血球異常多，由家醫科，內科轉介到血液科才診斷出來。他們貧血，瘀青不嚴重，常常被忽視。

診斷
最簡單的診斷方法就是周邊血液抹片的顯微鏡檢查。常見特點是血液中白血球過多(1-2萬至30-40萬不等)但是因為需與其它疾病做鑑別診斷，所以髖骨或胸骨柄的骨髓穿刺檢查是絕對必要的。骨髓抹片經由多種的特殊染色或單株抗體的處理即可分別許多亞型的白血病，如淋巴球性、單核球性或骨髓性白血病等。又可分別是屬於急性或是慢性白血病。這些資料及最後的診斷將影響醫師決定治療的方式以及藥物的選擇。
最初的傳統診斷由化學及免疫染色決定，再佐以流體細胞技術儀分析flowcytometry，如CD13,33是AML標記，CD 2,5,7 是T-ALL, CD10,19是B-ALL, 有時會出現合併CD13,33,19所謂混和型mixed lineage or biphenotypic 血癌(預後差)。
另外染色體的測定，分子生物學檢查，如基因重組都可以做為評估預後的參考。

WHO 2008白血病之分類
※AML: 以前依細胞形態學分為M0, M1-M7 八種。2008年以後依常見染色體異常分類，如t(15;17), t(8;21), inv(16), 正常染色體，MDS 骨髓造血不良症轉變而來的AML血癌，曾經罹患癌症者，多重染色體異常者。另外分子生物學診斷(molecular marke r)基因突變也列入診斷與治療的考量，如MPM-1, FLT3-ITD, CEBPA 等。這些分子標記與治療的預後息息相關，老年人的AML 常出現很不好的分子標記。
※ALL: 急性淋巴芽細胞白血病。以前依細胞形態學分為L1, L2, L3三種，現在也由染色體異常來分類。尤其有MLL(mixed lineage)基因，或兩成病患有t(9;22)費城染色體(成人較多)
※CML: 骨髓性白血病， 檢出t(9;22)費城染色體，稱為典型CML，常見基因因染色體斷裂點分為b2a2, b3a2, e19a2. 此種基因量的多寡以RQ-PCR來監測。非常少數CML沒有費城染色體，或abl/bcr癌基因。
※CLL: 慢性淋巴球性白血病。95%為B淋巴球，5%為T淋巴球。
小兒白血病以及部分高危險群的成人仍需加做脊髓穿刺以加強中樞神經系統的監視。

治療
白血病的治療，依急性或慢性白血病以及淋巴球或骨髓性(非淋巴球性)白血病，而有不同的治療方式。一般而言，都是以化學治療(抗癌藥)為主。

急性白血病治療:
治療的第一步驟稱之為誘導性化學治療，目的在殺死不正常的血癌細胞。以達成完全緩解，故稱之為｢緩解性治療｣，等病患達成初步的完全緩解後(一般需時三十天)，接著進行第二步驟的加強性治療，或稱｢實質性強化治療｣，其目的在於清除殘於的癌細胞。最後有些病例或許需要做二年的｢維持性治療｣。
以小孩的急性淋巴球性白血病來講，醫師常選用oncovin,adriamcin及類固醇，做為第一線的緩解性治療。每週注射一次，約注射四次。隨後做第二次骨髓檢查，檢查骨髓的造血功能是否正常，有無殘存的癌細胞等等。接著依病情需要改用Lasparaginase及Cyclophospamide做早期的加強治療。同時為了防止少數癌細胞流竄到身上不易偵測的中樞神經系統躲藏，通常醫師會建議做頭顱的鈷六十放射治療(目前少做)或做脊髓腔內注射抗癌藥物，以杜絕爾後復發的機會。為了提高長期的存活率起見，醫師會鼓勵病患在門診做為期兩年的維持性治療。
急性骨髓性的白血病的治療則稍有不同，因細胞特性的差異，所使用的化學治療也有相當的差別性。一般標準方式是使用Ara-c(cytarabine)注射七天，加上Idarubicin或Daunomycin三天(俗稱七加三化療，七十年代問世以來目前仍是全世界最好的治療)。達到完全緩解後可選擇高劑量的強化治療二次，或是直街接受異體骨髓移植。以移植而言，年齡低於四十歲的成功率較高。年齡太老則不建議做骨髓移植。骨髓移植以兄弟姊妹且人類組織抗原(HLA)配對相同(合)者最好。若無親屬配合者，可以考慮登記慈濟功德會所贊助的骨髓捐贈庫以尋找相配對的HLA。但非親屬捐贈的骨髓移植成功率，略遜於親屬的移植。另類治療則包括維甲酸，三氧化二砷的誘導治療，以及低劑量的化學治療。單株抗體的治療也將是未來的重點，但是近年來顯示療效不如預期。急性白血病的首次緩解誘導治療，須住院治療一個月，中途過程很艱辛，例如白血球低下合併發燒及細菌，黴菌，CMV病毒，皰疹病毒之口腔黏膜炎，肺炎，壞死性小腸盲腸炎，肺出血，腸胃出血，大腦出血。三個月內死亡率可達一成。住院過程中，打抗生素，輸血，輸血小板，打白血球生成素是每天的功課。腹痛，下痢，呼吸困難都算常見。掉頭髮，噁心嘔吐，必須適應。醫護值班人員會加強處裡。

骨髓及幹細胞移植時機
有五成病人屬於預後良好或標準預後，正常染色體者，達完全緩解後，在接受三到四次加強治療即可，不需進行移植。若有染色體高危險群，或MPM-1沒有突變，FLT-ITD有過度表現者，將來復發機率大可考慮提早做移植。發生復發又取得第二次完全緩解者，若有合適捐髓者應該考慮做移植。
ALL在小孩很少需要移植，在大人只要出現費城染色體，應在化療達到完全緩解後，接續做異體移植。目前移植成績越來越好，親屬或非親屬，甚至只合HLA半套的父母或子女都可以捐贈。

急性前骨髓性白血病 APML
APML 佔AML約8-10%, 但治療方式與其他所有AML不同，所以必須特別分開來談。西元1990年以前APML 十年以上長期存活率為2-3成(其他AML為4-5成)，目前APML 長期存活為8-9成，是預後最好的一種，主要原因是使用了壓制APML的RARA(alpha)基因的藥物，包含ATRA全反式維甲酸以及砒霜(ATO， AS2O3 三氧化二砷)完全壓制，又不會造成擾人的副作用，如DIC全身散布性出血及不正常血栓。過去APML化療在前三十天死亡率很高，現在已被克服。維甲酸是口服，三氧化二砷是注射。現在2012年以後全反式維甲酸以及砒霜成為美國NCCN指南推薦的第一線治療。過去三氧化二砷是第二線治療。
所以AML的病人治療前第一步驟是釐清是否屬於APML 或其他AML，這點非常重要。

新AML治療方案:
很多病患及家屬常常問到有無新藥或標靶治療，畢竟醫學日新月異。但是很遺憾的是很多這類的臨床試驗，但是幾乎都失敗。7+3化療仍然是2015年最好，最標準的治療。
小分子標靶藥如nexavor 合併化療沒有好處，tipifarnib (franesyl tranferase 訊號阻斷劑) 試驗宣告失敗。目前FDA核准clofarabine, azacitidine 等核甘酸抑制劑上市，但用於老年人無法忍受強烈化學治療副作用者, 多半試驗需合併低劑量ara- C化療。另一種核甘酸抑制劑decitabine 2014在歐盟核准，但美國FDA因為療效問題不通過。
當前最有希望的是polo-like kinase 抑制劑volasertib 合併低劑量ara-C, 完全緩解率三成，整題存活從10個月提升至18.5個月，有統計學意義，是否通過FDA能有待觀察。

急性淋巴球性白血病ALL治療:
台灣兒癌團隊TPOG有各種危險群之治療方案，治療期長達1-2年，成績在亞洲數一數二。長期存活率達七成五。成人治療方案多參考歐美，既有GRAALL，CALGB 8811，CALGB 9111，HyperCVAD，Linker方案等等。但是成人有四分之一多的病人有費城染色體，則可以比照慢性白血病CML之治療使用酥胺基酶抑制劑TKI。成人ALL預後不佳，與AML差不多，有些更不容易治療。

慢性白血病CML之治療
西元2000年以前CML的治療以骨髓移植為主，年紀長或沒有合適捐髓者，以注射干擾素為止干擾素的治療對慢性白血病的療效已被證實，是很好的輔助性治療。。骨髓移植長期存活約六成，兩成因移植合併症死亡，兩成則在追蹤期復發。接受干擾素者長期存活約兩成，接受口服化療藥hydroxyurea者沒有長期存活者。約3-4年發生急性芽細胞危象(acute blasts crisis)。若不施行骨髓移植，則無法長期存活。
西元2000年glivec 基立克(imatinib，一種酥胺基酶TKI)上市後，稱為標靶藥物革命，CML可以僅僅服用四顆藥丸子就成功將病人維持八年以上存活達九成左右(IRIS study)。因為CML死亡的不到一成。此前所未見之創舉，無人種，年齡差異，實為醫界奇蹟。目前認為TKI治療前三個月內abl/bcr基因負荷量達10%以下，又稱為一個對數(log)反應，病人預期在未來12-18個月內可以達成MMR主要分子反應。MMR 又因其MR對數反應深度分為MMR，MR4.0，MR4.5，完全測不到CMR都是成功的治療成績，俗稱安全天堂(safety heaven)，是我們追求的目標。

二代TKI:
基立克glivec是第一代TKI，2006年起又陸續上市第二代TKI，如泰息安tasigna (nilotinib)，及柏萊sprycel(dasatinib)。兩者療效更強，反應更快，MMR比率更高。非常適合中高危險群。危險群之定義，參考脾臟大小，芽細胞數，血小板數，所計算出Sokal score。目前健保給付這三種TKI。但是必須有高的服藥順從性，不可以隨便停藥，避免產生抗藥性或基因不良突變。一旦發生基因突變，即進入加速期，芽細胞危象，多數病人會死亡，必須小心服藥。

慢性淋巴球性白血病CLL:

CLL的治療過去幾年進展不大，但是西元2013年是CLL年，有許多新機轉藥物通過第三期臨床試驗，也取得FDA核准上市，十分令人鼓舞。
以往CLL 病人很少做FISH染色體檢查，ZAP-70, CD38，Ig VH免疫球蛋白重鏈突變，第11，17對染色體缺損，故無法準確評估危險因子。低危險群病人平均存活12年，中危險群7-8年，高危險群3-4年。一般而言白血球小於三萬，沒有症狀，淋巴腺腫大不嚴重者可以採W/W觀察等待。若症狀出現，如貧血，倦怠，脾臟腫大影響食慾不振，白血球在六個月內翻倍者應接受治療。
CLL治療以口服烴基鹽藥物leukeran(chlorambucil)為主，可以搭配單株抗體rituximab。其次核甘酸抑制劑fludarabine， 如FC，FCR方案在歐美是標準治療。近年來化療藥bendamustine在2013年健保核准使用，bendamustine + rituximab (BR方案)在歐洲得到很大的回響。新的臨床試驗顯示ibrutinib (BTK 抑制劑)+BR 可達100%反應率，是未來的重點。傳統治療為CVP，R-CVP 與治療和緩型淋巴癌相同。第二代CD20 單株抗體obituzumab(CA 101)+chlorambucil 也正在進行臨床試驗 (CLL 11 trial)。alentuxumab (anti-CD40) 毒性大，昂貴，臨床使用機會不大。

預後
小兒白血病(以急性淋巴球性白血病為例)的成功率很高，十年存活率可在七成以上，可以說許多病例已被治癒。所以小兒白血病，以化學治療為主，倘有復發者再進行骨髓移植。然而成人的急性白血病的預後則稍差些。誘導性治療的完全緩解成功率約六至七成，而化學治療的三年以上存活率約三成，自體骨髓移植的五年存活率為三成半至四成。最好的成績是異體(親屬)的骨髓移植，五年以上的存活率為五成多。
多數病例的死因是血癌復發或死於排斥現象，或移植物對宿主的反應。然而更多的病患死於治療中的合併症，如敗血病及致命性的顱內出血或腸胃道出血。急性白血病若不治療則僅能存活數月之久。慢性白血病以淋巴球性最好，可存活七、八年，低危險群病人存活長達12-15年。

高危險因子及預防
高危險因子包括家族中有數位成員罹患白血病、唐氏症候群、神經纖維瘤症、ataxia telangiectasia、HTLV-I病毒感染，曾接受過甲基類化學藥物治療者(如何杰金氏淋巴瘤的化學治療)，以及被證實有不正常的染色體或抑癌基因缺損者，街比正常人高出許多被的血癌致病機率。輻射線汙染的受害者更需病期做血液的常規檢查。骨髓造血不良症目前已有曾多的趨勢，且平均三年內有二、三成病患將轉變為急性非淋巴性白血病。維甲酸衍生物，維生素B6有促進分化及減少血癌細胞不正常增生，以得到部分學者的認同；惟需更多的資料及癌就加以證實。有白血球或其它血球數目增加或減少，且原因不明者，應到血液專科門診做進一步的檢查。