一般外科

★內分泌因素與乳癌發生

與內泌素相關的癌症常起因於細胞受內泌素刺激而增生，進而增加基因複製的錯誤機率所致，其中女性內泌素如雌性素及助孕素與乳癌危險率密切相關。35歲前雙側卵巢切除顯著減低乳癌危險率，這項觀察是最早指出女性內泌素在乳癌病因學中具有一定影響的報告之一。而受雌性素影響之生理表現也常伴隨較高的乳癌危險率，如高骨質密度。婦女暴露於女性內泌素的累劑量也是乳癌的危險因子，如初經較早或停經較晚、及是否使用內泌素避孕法。較晚來經而較早停經者較不易罹患乳癌，而四年內如有使用內泌素避孕法，則具有較高的罹癌危險。治療性或自發性流產較早。女同性戀、修女/尼姑、和其它從未生育過者的女性。第一胎太晚(大於30歲)比從未懷孕女性的危險性高。肥胖(指停經後)每增加10公斤，乳癌的危險性增加8%，控制肥胖對停經後乳癌和子宮內膜癌都很重要。

事實上，不論在動物模式，或是人類乳癌病因學上的研究，雌性素於乳癌發生與進展上的重要角色均有很好的說明。許多與細胞生長有關之基因啟動子上具有特殊序列。在病例控制或族群調查的研究，顯示，乳癌病患有較高的雌性素分泌。雌性素對正常組織的生長與分化有直接的刺激性作用，而且對乳癌組織的發生與進展，特別是表現雌性素受體的乳癌腫瘤接受血液中雌性素的刺激而生長，並侵犯周圍組織。

如何降低乳癌發生的危險性，可以藉由減少對雌性素的暴露著手。包括較早懷孕(全程)和較早接受卵巢切除術。謹慎使用口服避孕藥(第一次懷孕以前使用10年以上會增加危險性、在10幾歲的前幾年使用口服避孕藥會增加危險性)和停經後雌激素補充(乳癌的危險性必須與短期和長期使用荷爾蒙補充的好處衡量)。曾經使用荷爾蒙補充的人，沒有明顯地增加危險性。使用不到5年不會增加危險性。服用5年以後，每年相對危險性增加0.015，在使用15年後的相對危險性最高(1.3)。對曾有乳癌而目前停經的病人只做症狀治療，給予局部陰道潤滑劑或不易吸收的雌激素。除非絕對必要，應避免荷爾蒙補充。女性哺乳可降低乳癌的危險性，哺乳持續4～12個月會降低11%的危險性，大於24個月降低25%的危險性。規律的生活，就是作息正常，早睡早起，三餐定時定量。適當的運動，如：慢跑、疾走、柔軟操等，但要持之以恆，每日早起，做三十分鐘左右的運動，以伸展筋骨，促進血液循環；可達到鍛鍊體魄，增強抵抗力的效果。食物的選擇，使身體的體液能維持弱鹼性，如多吃葡萄、蕃茄、蘋果、蘿蔔等鹼性食品和深色蔬菜，少吃蛋黃、柿子、烏魚子、精緻西點等酸性食品。體重控制，避免高熱量及油炸食物。保持快樂修身養性的人生觀，對抗乳癌應該不是難事。

★荷爾蒙治療的歷史背景與沿革

隨著時代的進步對於乳癌的治療有著日新月異的發展，但簡單的來說，我們可以把現階段有關乳癌的治療分成以下幾個大類，包括外科手術治療，化學治療，放射線治療以及荷爾蒙治療等等。要特別強調的是這裡所謂的荷爾蒙治療與一般停經後婦女補充荷爾蒙是完全不同，不可混為一談的。真正的意思，應該是「阻斷女性荷爾蒙刺激乳癌細胞生長的抗荷爾蒙治療」。一百年前彼德生醫師(Dr George Beatson)以摘除卵巢方法來治療停經前乳癌患者，企圖以降低荷爾蒙刺激的方式來治療乳癌，開創了乳癌荷爾蒙治療法的先河，但他發現這其中僅有約三分之一的病人(37%)對此治療方式有效。一直到了1974年雌性素受體(ER)的陽性與否與乳癌是否對荷爾蒙治療有反應的關係才被建立。研究顯示在受體成陽性的乳癌患者中百分之六十對去除卵巢治療有反應，但在ER陰性的病患群中，僅有十分之一的人對去除卵巢有病情治療上的改善。乳癌之荷爾蒙治療已有超過100年之歷史，最早是於十九世紀被提出之卵巢摘除術，而後一直未受重視。直到1970年代因為新的荷爾蒙製劑之發現，及1980年代發現化學治療之有效性不盡理想，才又開啟荷爾蒙治療之新發展。由於在轉移性乳癌之患者使用荷爾蒙療法會有30%的反應率，其中ER陽性的會有50%、ER及PR陽性的會有80%及ER或ER及PR都陰性的則只有5～10%的反應率。因此將之用於輔助性治療，特別是原發腫瘤ER陽性的患者，應該可以降低其復發率。

★輔助性荷爾蒙治療的臨床應用可分為：

1. 類雌性素合成藥物添加(Additive)：包括選擇性雌激素接受器調節劑（SERM，Selective estrogen receptor modulators；如Tamoxifen）和純粹的抗雌性素 受體藥物(如Fulvestrant)。

2. 雌性素根除(Ablation)：包括卵巢摘除(手術性、放射性或內科藥物抑制性)，或芳香環轉化酵素(Aromatase)抑制劑(如Letrozole，Exemestane)。

其主要治療的理論基礎，包括雌性素來源的降低或雌性素受體(ER)的調控抑制，進而阻斷雌性素刺激乳癌生長的訊息途徑。以犧牲婦女生活品質(骨骼疏鬆、血栓、子宮內膜刺激、心血管疾病、更年期症狀)換取癌症緩解。

★那些乳癌病患必須接受荷爾蒙治療呢？

決定是否給予病患荷爾蒙治療，必須根據病人乳癌腫瘤組織上是否有荷爾蒙接受器而定。假如病患乳癌腫瘤組織上有荷爾蒙接受器，除非病患的乳癌腫瘤小於一公分且容易血栓形成或荷爾蒙治療出現嚴重副作用，我們就應該給予病患荷爾蒙治療。如此的治療可減少乳癌的復發及病人的死亡率。然而若病患的腫瘤組織上並無荷爾蒙接受器存在，我們就不應給予病患荷爾蒙治療，因為研究報告顯示如此的治療並沒有減少乳癌的復發率，也沒有減少對側乳癌的發生率。

過去好幾年以來，臨床研究的焦點放在選擇性雌性素接受器調節(Tamoxifen)。但是最近幾年的研究開始注重其它的荷爾蒙方法，特別是在停經前女性應用卵巢剝除或抑制(ovarian ablation or suppression)和在停經後女性應用芳香環轉化脢抑制劑(aromatase inhibitor)。

★卵巢剝除

卵巢剝除對小於50歲的乳癌明顯地改善無復發存活率和整體存活率。卵巢剝除(ovarian ablation)的輔助性研究最早是針對卵巢切除(oophorectomy)或是卵巢電療(ovarian irradiation)。依據研究，在2102個小於50歲的女性評估以電療或手術造成卵巢剝除的效果，卵巢剝除對停經前乳癌的15年整體存活率和無復發存活率都有意義地進步。這個研究也收集了1354個50歲或以上的病人，發現對50歲以上的病人沒有作用。卵巢剝除當作單一策略可以每年降低25%復發率和每年降低24% 死亡率。其實化療的好處部份是來自化學去勢(chemical castration)。因此，在2000年美國國家衛生研究所(NIH)的共識中贊成在接受體陽性的年輕乳癌病人以卵巢剝除或抑制做為輔助性療法的手段。卵巢剝除或抑制可以透過(1)卵巢切除、(2)卵巢電療、或是(3)給予2～5年的LHRH類似劑(Zoladex)達成。

接受體陽性的停經前乳癌病人如果需要避免化療的副作用時，採用卵巢剝除或抑制做為化療的另一種選擇是合理的，特別當如果復發的危險性很低時，例如淋巴沒有轉移的情況。明顯的荷爾蒙接受體表現和明確的停經前狀態也是必要的。併用卵巢剝除和Tamoxifen可能是明智的，因為有四個比較性的研究使用這種組合。目前不可能區別卵巢剝除或Tamoxifen在這些研究的的相對貢獻。

目前資料不支持在停經前乳癌併用化療和卵巢剝除作為標準的輔助性做法。卵巢剝除對50歲以下的乳癌降低每年的死亡率24%，但同時比較化療降低每年的死亡率27%，顯示對於50歲以下、接受化療的病人發現再加上卵巢剝除幫助不大；但是至少在不使用化療的情況下，使用卵巢剝除可以有意義地改善長期存活率。

★常用藥物個論

選擇性雌性素接受器調節藥物與雌性素競爭佔據雌性素受體，改變受體的構形(conformation)，引進協同或抑制蛋白，在乳腺細胞阻斷雌性素的生長刺激訊息。在骨骼和子宮內膜確有類似雌性素的作用。

泰莫西芬(Tamoxifen)

1. 所有荷爾蒙接受器陽性都要用Tamoxifen(TAM)：從55個研究的37000名病人分析TAM，有一個重要的發現，是TAM對所有年齡ER(+)的乳癌都是有效的輔助性治療。對小於50歲服用5年TAM可以降低復發率45%和降低死亡率32%。對大於59歲服用5年TAM可以降低復發率54%和降低死亡率33%。相反地，對ER(-)影響小，服用5年TAM只降低復發率6%和降低死亡率3%。

2. 研究發現TAM降低死亡的比率在淋巴陰性和淋巴陽性是相似的，但對淋巴陽性(10年整體存活率改善10%)的絕對好處優於淋巴陰性(10年整體存活率改善5～6%)。進一步分析也發現TAM的好處與年齡、停經狀態、每日TAM劑量、和化療的使用無關。最後，TAM持續5年的治療可以使對側乳癌的危險性減半。

3. 是否可以用於乳癌預防對側乳癌的發生(即chemoprevention)?

針對一萬三千位被視為「可能罹患乳癌的高危險性婦女」的大規模臨床實驗，TAM持續5年服用TAM可以降低50%乳癌發生率。但也有究證明對原發腫瘤呈荷爾蒙接受器陰性的乳癌不能預防對側乳癌的發生。

4. 輔助性的TAM要吃多久?

至少5年，目前標準做法在5年後停藥。在輔助性治療的情況服用TAM(10mg)每天兩次且連續5年。

5. 荷爾蒙接受器陽性的腫瘤，如果HER2也呈現陽性時該怎麼辦?

在動物研究顯示HER2的高度表現和TAM的抗藥性有關聯;也有研究指出TAM在HER2(+)和HER2(-)的好處沒有差別。目前在美國臨床癌症醫學會(ASCO)建議Tamoxifen的使用是依照荷爾蒙接受器的狀態而不要考慮HER2。TAM仍是在研究以外唯一使用的選擇性雌激素接受器調節劑(SERM)。

6. TAM很容易被接受，很少因副作用而需停藥。常見副作用為潮紅、腸胃不適、偶有失眠等精神症狀、少數婦女會增加血栓的機會、TAM也會刺激子宮內膜引起陰道出血、甚至少數病人因此導致子宮內膜癌的發生(約千分之二罹病率，是一般婦女的2.5倍)。所以服用TAM的病患，若有不正常陰道出血或是月經量增加，必須既時就醫。併定時婦產科子宮內膜評估。雖然有這些副作用及可能的併發症，相較其對乳癌的治療效果和對側乳癌的預防作用。整體來說，TAM實在是好處比壞處多。而且由於TAM對某些器官反而具有雌性素的作用，對降低膽固醇，特別是“壞”膽固醇(低密度膽固醇)，以及更年期婦女骨骼疏鬆預防，都有一定的附加好處。

Toremifene

Toremifene在1980年代發展，是一種三苯乙烯(triphenylethyene)的藥物。如同其它的三苯乙烯藥物，Toremifene和ER結合，可能表現出雌性素或抗雌性素或兩者的作用。一般而言，非類固醇類三苯乙烯的衍生物在人類主要是抗雌性素的作用。Toremifene抗雌性素作用的最低有效劑量是Tamoxifen的10倍，而Toremifene雌性素作用的最低有效劑量是Tamoxifen的40倍，表示Toremifene雌性素和抗雌性素的比值低於Tamoxifen。Toremifene在轉移性疾病的效果和Tamoxife類似，而且一般的副作用也類似。它們抗雌性素作用都能降低總膽固醇和低密度膽固醇，但是和Tamoxifen相反的是，Toremifene可以增加高密度膽固醇而不是三酸甘油脂，表示Toremifene有較好的抗動脈硬化作用。 輔助性治療的研究來比較Toremifene和Tamoxifen，在手術後腋下淋巴結陽性的停經後乳癌隨機給予Toremifene 40mg/d和Tamoxifen 20mg/d連續3年。結果發現兩者副作用類似，但血管併發症較常見於Tamoxifen，而骨折和陰道白帶較常見於Toremifene。兩者後來發生次發性癌症的數目相似。兩組的乳癌復發率和整體存活率也相似。但是如果只考慮ER(+)的病人，Toremifene的乳癌復發率有較低的傾向，但仍需要長期間的追蹤。

第三代芳香環轉化脢抑制劑(Aromatase inhibitor)

乳癌婦女體內雌性素會促進乳癌細胞增長。因此儘量減少雌性素濃度，抑制乳癌復發漫延。停經前的婦女體內雌性素，主要來自卵巢。停經後或是卵巢剝除的婦女仍然可藉由存在於脂肪組織、肌肉、肝臟、乳腺內的芳香環轉化脢將腎上腺分泌的荷爾蒙轉化為雌性素。抑制芳香環轉化脢就能減少雌性素濃度，得到癌症緩解與治療。

在ATAC(Arimidex，Tamoxifen，Alone or in Combination)的研究中，追蹤33個月的初步結果顯示：和Tamoxifen比較，第三代芳香環轉化脢抑制劑降低17%的復發率(以局部、遠處、或對側疾病來定義)；這轉換成絕對好處是2%。令人驚訝的是，兩種併用的結果和單獨使用Tamoxifen的結果相似。初步的毒性分析指出Tamoxifen較常見到子宮內膜刺激和靜脈血栓性栓塞症，然而第三代芳香環轉化脢抑制劑較常見到骨折和不明原因的肌肉骨骼疼痛和停經症狀。目前，在停經後女性發生新診斷的接受體陽性的乳癌，如果認為需要接受輔助性荷爾蒙治療，考慮Tamoxifen或第三代芳香環轉化脢抑制劑的治療是合理的。芳香環轉化脢抑制劑必須視為不適合接受Tamoxifen(例如有肺栓塞病史)或是產生抗藥性的病人的一種治療選擇;同樣地，Tamoxifen可能是嚴重骨質疏鬆病人的一種治療選擇。最後，ATAC的結果再一次提醒我們併用療法的危險性，很清楚地，兩種治療不一定總是比一種治療好。

第三代芳香環轉化脢抑制劑可分為類固醇類(Arimidex、Femara)或非類固醇類(Aromasin)。近年來許多研究顯示，單獨使用其效果通常大於或等於Tamoxifen。更有報告指出接續Tamoxifen使用Femara或Aromasin在降低對側乳癌發生率及增加無病存活率上有相當大的貢獻。但是其作用僅適用於停經後或是卵巢剝除的婦女，而且長期而言，這種榨乾婦女體內雌性素的治療對骨骼疏鬆、心血管疾病、認知和性生活的影響，利弊之間取捨須等進一步追蹤結果。