兒童內分泌科

剛升上國小三年級的小君告訴媽媽，她的孔房下方有硬塊、有時還會有刺刺痛痛的感覺，媽媽還發現小君的乳房左右大小不對稱。另外，上國中一年級的哥哥大明，也發現一邊乳房下方有硬塊，觸摸時稍微會痛。於是便帶兩人到醫院做檢查，經過醫師檢查發現，大明和小君都是進入正常的青春期發育，而大明還有青春期常見的“男性女乳症”。
男性女乳症簡介
男性女乳症(gynecomastia)指的是男性乳房組織有腺體的增生。據統計，大約有40-65％的男性一生中曾經發生過男性女乳症。男性女乳症常見於三個時期：包括新生兒期、青春期以及老年期。青春期男性女乳症指的是在男性青春期時，非由藥物或是內分泌疾病所引起的良性乳腺組織增生。通常在第2性徵開始後6個月發生率開始增加，並於青春期的中期，睪丸體積約5-10毫升及陰毛發育達到Tanner stage 3-4期達到高峰。剛開始乳腺發育的時候，會在乳頭乳暈的正下方摸到一塊至少0.5公分的纖維腺體組織，並時常合併疼痛的感覺。一段時間過後(通常是6個月)，因為乳腺組織開始纖維化，疼痛的感覺也會漸漸消失。乳腺的發育可以是雙側或是單側，大部份青春期男性女乳症都在發育後1-2年乳腺會逐漸消退，持續到17歲後的情形則較為少見。
近年來，由於兒童及青少年肥胖盛行率上升，且肥胖的青少年亦常見脂肪組織堆積於乳房的情況，故臨床醫師必須對男性女乳症和胸部的脂肪組織(pseudogynecomastia)作鑑別診斷。身體檢查時，男童必須平躺於床上且雙手置於腦後。檢查者以大姆指及食指詳細觸診患者的乳頭周圍。在男性女乳症患者可以觸診到前述的纖維腺體組織，而後者則僅觸診到脂肪組織。

男性女乳症機轉
傳統上認為，雌性素(estrogen)會刺激乳腺組織的增生，而雄性素(androgen)則有拮抗的作用，故關於男性女乳症的機轉，目前多認為和局部組織雌雄性素的不平衡有關。在芳香化酶(aromatase)的作用下，過多的雄性素被轉化成雌性素，因而增加雌性素對雄性素的比例導致男性女乳症的發生。然而，過去的研究並未發現血清中雌、雄性素的濃度在男性女乳症患者有顯著的不同。觀察研究發現，新生兒時期男性女乳症持續時間較久，日後青少年發生持續性男性女乳症的機率較大，患者的乳房組織對於雌性素較為敏感度則成了另一可能的解釋。
近期的研究發現，瘦身素(leptin)似乎在青春期男性女乳症的發生機轉中伴演重要的角色。男性女乳症患者血中瘦身素的濃度相較於控制組的青少年明顯較高。瘦身素導致男性女乳症的機轉包括了：
1. 直接刺激位於乳腺上皮細胞的瘦身素受體(leptin receptor)。
2. 增強位於脂肪組織和乳房組織芳香化酶的活性，因而增加局部雌性素的濃度。
3. 活化乳腺組織上雌性素受體的活性，增強雌性素的作用。

病理性的男性女乳症
雖然絕大多數的男性女乳症都是生理性的且對身體健康無害，但仍有些病理性的原因必須加以考慮並且排除，尤其是尚未進入青春期就發生男性女乳症的患者，必須立即接受詳細的評估和檢查。

雌性素過多
睪丸的Leydig 細胞腫瘤、腎上腺的惡性腫瘤(feminizing adrenocortical carcinoma)都可能會直接分泌雌性素;分泌HCG (human chorionic gonadotropin)的腫瘤也會刺激睪丸分泌較多的雌性素造成男性女乳症的發生。睪丸的Sertoli 細胞腫瘤、甲狀腺高能症、某些肝臟疾病則會增加芳香化酶的活性以增加雌性素對雄性的比例導致男性女乳症。
有些個案報告提出了環境賀爾蒙(EDC, endocrine disrupting chemicals)和男性女乳症的相關性，例如薰衣草和茶樹精油，但彼此之間的因果相關尚待認定。某些藥物(詳見表1)可能會增加雌性素的濃度、降低雄性素的濃度、增加芳香化酶的活性、或是將雌性素從性賀爾蒙結合球蛋白(SHBG, Sex hormone binding globulin)分離出來，增加游離型雌性素的濃度，導致男性女乳症的發生。

雄性素過少
在雄性素過少的情況下，因為缺少對中樞的負迴饋抑制，腦垂體的黃體促素(LH, lueteinizinghormone)分泌增加，刺激睪丸的Leydig 細胞分泌雌性素，造成男性女乳症。典型的例子為Klinefelter syndrome (47 XXY)。Klinefelter syndrome 患者因為多了一條X 染色體，臨床表現為身材高大、男性女乳症、睪丸過小、類無睪者(eunuchoid)等。值得注意的是，Klinefeltersyndrome 患者罹患男性乳癌的風險是增加的。某些酵素缺乏(如17-ketosteroid reductasedeficiency)造成雄性素的合成過少，雄性素的前驅物因此轉換成雌性素也會造成男性女乳症。

雄性素阻抗症(androgen insensitivity)
雄性素受體(androgen receptor)因為突變造成身體細胞對雄性素沒有反應，外觀上表現可以為完全正常的女性(CAIS, complete androgen insensitivity syndrome)或者是外生殖器不明(PAIS,partial androgen insensitivity syndrome)。在青春期時雖然雄性素的濃度增加，但因為目標器官對雄性素沒有反應，雄性素對乳腺發育的抑制作用就無法表現出來，加上黃體促素分泌增加，睪丸的Leydig 細胞分泌雌性素增加，導致男性女乳症的發生。

評估
病史詢問和詳細的身體檢查仍然是男性女乳症診斷的第一步。包括了症狀持續的時間(乳房是否快速變大)、是否有家族史、過去病史是否有隱睪症、肝臟疾病、甲狀腺疾病、最近是否服用特別的藥物、是否有毒品濫用的情形、乳頭是否有分泌物、乳房皮膚的變化、睪丸是否有腫大或腫塊、是否有睪丸過小或第2 性徵退化的現象(Klinefelter syndrome)都是必須詢問以及檢查的重點。尚未進入青春期就發生男性女乳症、乳房腫塊不是在乳頭乳暈的正下方、乳房皮膚顏色發生變化、乳房腫塊堅硬且無法移動都不是典型男性女乳症的特徵，必須進一步檢查。
若初步的病史詢問和身體檢查無法得到答案，實驗室的檢查包括了在早晨檢驗LH,testosterone, estradiol, DHEAS, HCG。必要時可以檢查病人的染色體、肝臟功能、泌乳激素(prolactin)以及睪丸超音波。值得注意的是，雖然大多數青春期的男性女乳症是生理性的，但患者仍可能因同學的嘲笑、排擠對其自尊心和日常生活造成影響。因此，必要時轉介兒童心智科醫師進行心理評估也是相當重要的。

治療
對於找得到病因的患者，治療其內分泌的疾病或是移除藥物就足以減少乳房的疼痛並造成乳腺的消退。對於絕大多數青春期男性女乳症的患者而言，詳細地告知男性女乳症的自然病程、解除男童家屬對對男性女乳症的疑問和支持仍是最好的治療。大多數的患者在發育後1-2 年乳腺會逐漸消退。內科治療的藥物包括了阻斷雌性素對乳房的刺激作用(如clomephene, tamoxifen and raloxifen)、抑制芳香化酶的作用(如testolactone and anastrozole)或是給予低效價的雄性素(danazol)。在病程的初期給予上述藥物的確可以減緩乳房的生長。然而，目前這些藥物的療效都尚未得到美國食品藥物管理局的核可，主要的療效證據都來自一些小型的觀察研究和病例報告，
缺乏大型、雙盲的臨床試驗來支持內科藥物的使用。因此目前並不常規建議使用內科療法來治療青春期男性女乳症。
少部份患者男性女乳症的乳房腫大嚴重且持續至青春期後。此時，因為乳腺內部組織已經纖維化，內科藥物已不足以使其消退，外科手術就成了最好的治療方法了。手術的目的為縮減乳房的大小、移除疼痛的乳房組織以及回復病人正常的胸廓外觀。

結論
男性女乳症是一個相當常見的情況，對青少年男性而言，甚至可以說是正常的生理現象。然而，它的存在也可能暗示某些嚴重的內分泌疾病，尤其是在青春期前就出現男性女乳症，必須詳細地評估和檢查。對大多數的患者而言，詳細地告知自然病程、並給予保證仍是最好的治療。對於持續、嚴重的病患可考慮手術治療。在病程的早期給予內科療法可減少患者的精神壓力及未來手術的機會。但目前的證據並不支持例行的內科療法。未來仍需要更多大規模的研究來證實內科療法的安全性和療效。

表1. 造成男性女乳性的藥物

*表示藥物和男性女乳症有強烈相關；以上表格摘錄自Nordt1.
參考資料
1. Nordt CA, DiVasta AD. Gynecomastia in adolescents. Curr Opin Pediatr 2008;20:375-82.
2. Ma NS, Geffner ME. Gynecomastia in prepubertal and pubertal men. Curr Opin Pediatr
2008;20:465-70.