醫學研究室

馬偕兒童醫院

兒醫研究室陣容

1) 遺傳疾病分子診斷 (生化遺傳研究組-林炫沛, 林翔宇)
2) 內分泌性和自體免疫性疾病研究 (分子醫學研究組-李燕晉, 丁瑋信)
3) 腸漏症與疾病生態研究 (兒童腸胃研究-李宏昌, 楊俊仁)
4) 兒童血液疾病研究室 (血癌研究-劉希哲, 葉庭吉)
5) 兒童行為與心智研究 (兒童神經發育-何啟生, 陳慧如)
6) 感染症精準診斷研究 (感染症研究室-紀鑫)
7) 嬰幼兒急、重、難症精準醫療研究 (新生兒急重症-張弘洋)
8) 泌尿道感染影像檢查與腎臟罕病分子診斷研究 (兒童腎臟-蔡政道)
9) 粒線體與幹細胞研究 (粒線體研究室-林達雄)
10) 先天心臟病與胸腺發育的關係研究 (兒童心臟科-陳銘仁, 葉樹人)
11) 免疫過敏疾病胎幼兒期防治研究 (第七共同實驗室-楊崑德)

兒童醫院研究室成立沿革

兒醫研究室是由李宏昌前院長建議總院施壽全院長而設立，再於劉建良總院長任內納入兒童醫院編制推動。兒醫研究室在總院有遺傳和血液腫瘤研究室，並且在淡水院區的綜合研究大樓有各個重點實驗室，所以在兒童醫院另設置研究檢體前置處理研究室，提供急、重、難症患者，研究檢體的前處理和保存，使用於推動胎幼兒精準診斷與精準醫療。

研究學術活動 (著重胎幼兒疾病的精準醫療)

1) 每週在各研究室有實驗進度討論會議

2) 每月有跨科整合型研究計畫進度討論會

3) 每月有臨床病例研究討論會(每月第3個星期五中午)

4) 每2個月於第4個星期三中午舉行兒醫研究發展會

5) 每季有兒醫醫教研究委員會、每年有院內外研究成果發表會

研究特色與模式

１) 遺傳疾病分子診斷

研究特色

　　人類遺傳疾病研究中心生化遺傳組成立於民國83年，成立的宗旨主要是希望開創並且提昇台灣地區先天性代謝異常疾病之診斷技術和能力，並且執行基礎與臨床並進之研究。實驗室之研究特色著重在串聯式質譜分析技術的開發和臨床應用、黏多醣症確定診斷工作、黏多醣症基因檢測分析和變異基因之表現研究、以及利用細胞與斑馬魚動物活體模式探討黏多醣症基因型和表現型一致性的關係。為因應未來新醫療科技的發展，提升疾病診斷技術、參與國際黏多醣症治療之臨床試驗、發展新治療技術等，是本研究組之終極工作目標，並希望拓展科技產業領域，使成為兼具產、官、學功能一體之疾病篩檢和確定診斷中心。

重要研究成果:

　　本組團隊秉持著提升罕見疾病全人照護的初衷與信念，積極投入，已有卓越的成果展現。近三年重要研究成果，包括 (一) 、院內、外研究計畫案總計12件，包括科技部計畫五件、衛福部國健署兩件、院內計畫 (含馬偕醫學院跨院際學術合作計畫案) 五件； (二) 、國際期刊論文發表數總計50篇，學術表現優良； (三) 、成為國內黏多醣症新生兒篩檢之轉介確定診斷中心，並承接亞洲各國之轉介診斷服務；(四) 、本團隊之研發成果獲得肯定，【罕見疾病之全人醫療照護團隊】榮獲「2018國家生技醫療品質獎─銀獎」；(五) 、本團隊編製的「黏多醣症醫療照護手冊」榮獲2019年台北市醫師公會「第四屆好書獎」；(六)、代表本院榮獲衛生福利部國民健康署「 108年罕見疾病防治工作貢獻獎」；(七)、本研究組組長林炫沛教授榮獲第29屆醫療奉獻獎，榮耀馬偕。

近期代表著作

Chuang CK, Tu YR, Lee CL, Lo YT, Chang YH, Liu MY, Liu HY, Chen HJ, Kao SM, Wang LY, Ho HJ, Lin HY*, Lin SP*. Updated Confirmatory Diagnosis for Mucopolysaccharidoses in Taiwanese Infants and the Application of Gene Variants. Int J Mol Sci. 2022, 23, 9979. (SCI)
2. Lin CY, Lin HY, Chuang CK, Zhang PH, Tu RY, Lin SP, Tsai HJ. Quantification of Idua Enzymatic Activity Combined with Observation of Phenotypic Change in Zebrafish Embryos Provide a Preliminary Assessment of Mutated idua Correlated with Mucopolysaccharidosis Type I. J Pers Med. 2022 Jul 23;12(8):1199. (SCI)
Syu YM, Lee CL, Chuang CK, Chiu HC, Chang YH, Lin HY*, Lin SP*. Functional Independence of Taiwanese Children with Osteogenesis Imperfecta. J Pers Med. 2022 Jul 24;12(8):1205. (SCI)
Lee CL, Chuang CK, Syu YM, Chiu HC, Tu YR, Lo YT, Chang YH, Lin HY*, Lin SP*. Efficacy and Safety of Intravenous Elosulfase Alfa for Mucopolysaccharidosis Type IVA: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pers Med. 2022, 12, 1338. (SCI)
Lin HY, Chang YH, Lee CL, Tu YR, Lo YT, Hung PW, Niu DM, Liu MY, Liu HY, Chen HJ, Kao SM, Wang LY, Ho HJ, Chuang CK, Lin SP. Newborn Screening Program for Mucopolysaccharidosis Type II and Long-Term Follow-up of the Screen-Positive Subjects in Taiwan. J Pers Med. 2022 Jun 21;12(7):1023. (SCI)
Lee CL, Lin SP, Niu DM*, Lin HY*. Fabry Disease and the Effectiveness of Enzyme Replacement Therapy (ERT) in Left Ventricular Hypertrophy (LVH) Improvement: A Review and Meta-Analysis. Int J Med Sci. 2022 Jan 1;19(1):126-131. (SCI)
Lee CL, Chuang CK, Chiu HC, Tu RY, Lo YT, Chang YH, Lin SP*, Lin HY*. Clinical Utility of Elosulfase Alfa in the Treatment of Morquio A Syndrome. Drug Des Devel Ther. 2022 Jan 10;16:143-154. (SCI)
Lin HY, Lee CL, Fran S, Tu RY, Chang YH, Niu DM, Chang CY, Chiu PC, Chou YY, Hsiao HP, Tsai MC, Chao MC, Tsai LP, Yang CF, Su PH, Pan YW, Lee CH, Chu TH, Chuang CK, Lin SP. Epigenotype, Genotype, and Phenotype Analysis of Taiwanese Patients with Silver-Russell Syndrome. J Pers Med. 2021 Nov 13;11(11):1197. (SCI)
Chuang CK, Lee CL, Tu RY, Lo YT, Sisca F, Chang YH, Liu MY, Liu HY, Chen HJ, Kao SM, Wang LY, Ho HJ, Lin HY*, Lin SP*. Nationwide newborn screening program for mucopolysaccharidoses in Taiwan and an update of the “gold standard” criteria required to make a confirmatory diagnosis. Diagnostics (Basel). 2021 Aug 31;11(9):1583. (SCI)
Lin HY, Chen MR, Lee CL, Lin SM, Hung CL, Niu DM, Chang TM, Chuang CK, Lin SP. Natural Progression of Cardiac Features and Long-term Effects of Enzyme Replacement Therapy in Taiwanese Patients with Mucopolysaccharidosis II. Orphanet J Rare Dis. 2021 Feb 23;16(1):99. (SCI)

重要儀器設備

液相層析串聯式質譜分析儀 (AB 4000 Q-Trap、API-2000罕見疾病中心)
熱裂解-氣相層析質譜分析儀 (HP, Gas Chromatography / Mass Spectrometer)
胺基酸分析儀(罕見疾病中心) (Hitachi-L-8930 Amino Acid Analyzer)
微盤式全波長可見光分光光譜儀(Victor NivoTM Multimode Plate Reader)
電泳設備 (electrophoresis equipments)
可梯度溫度控制聚合酶連鎖反應器 (PCR-Veriti 96 well)

２) 內分泌性和自體免疫性疾病研究

研究特色

以分子遺傳學技術和生物資訊學方法來研究兒童內分泌性和自體免疫性疾病，並與各類專家們合作，擴展研究領域，聚合更多相關資訊，發掘更顯著的成果如下表。

自體免疫性和與免疫有關的疾病	單基因性疾病	生物資訊學
1.自體免疫性疾病: 第 1 型糖尿病、甲狀腺疾患(葛瑞夫茲氏Gravesdisease、橋本氏病Hashimoto disease）、類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、僵直性脊柱炎 2.與免疫有關的疾病: 川崎病、嚴重感染症、膽道閉鎖症、膽結石症、子宮頸癌	先天性腎上腺增生症新生兒糖尿病 Wolfram症候群第1B型糖尿病多發性內分泌腫瘤2B 先天性全身脂肪失養症年輕人成年型糖尿病(Maturity-Onset Diabetes of the Young)	病毒分子流行病學與親緣演化分析（劉信孚研究員）

研究展望:
積極努力，導入最新研究知識和技術，優化分子醫學研究平台，精進研究，服務更多院內同仁，提升醫療水準和造福病人。

近期代表性著作:

1. Wang LT, Huang CY, Lin CH, Cheng BW, Lo FS, Ting WH*, Lee YJ*. Graves disease is more prevalent than Hashimoto disease in children and adolescents with type 1diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Jan 10;13:1083690. doi: 10.3389/fendo.2022.1083690.

2. Lin CH, Lin PS, Lee MS, Lin CY, Sung YH, Li ST, Weng SL, Chang SJ, Lee HC, Lee YJ, Chang HY, Lin CS*. Associations between Vitamin D Deficiency andCarbohydrate Intake and Dietary Factors in Taiwanese Pregnant Women. Medicina (Kaunas). 2023 Jan 3;59(1):107. doi: 10.3390/medicina59010107.

3. Lee YC, Huang CY, Lin CH, Cheng BW, Huang SK, Yeh SN, Lee YJ, Ting WH*. The effects of estrogen induction therapy on pubertal presentations in turner syndrome patients. Taiwan J Obstet Gynecol. 2022 Sep;61(5):788-793. doi: 10.1016/j.tjog.2022.05.014.

4. Lin CH, Lin CY, Sung YH, Li ST, Cheng BW, Weng SL, Chang SJ, Lee HC, Lee YJ, Ting WH, Chang HY, Wu YL, Lin CS*. Effect of Oral Vitamin D3 Supplementation in Exclusively Breastfed Newborns: Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Bone Miner Res. 2022 Apr;37(4):786-793. doi: 10.1002/jbmr.4521.

5. Lin PY, Lee TY*, Liu CY, Lee YJ. The Effect of Self-Efficacy in Self-Management on Diabetes Distress in Young People with Type 2 Diabetes. Healthcare (Basel). 2021 Dec 15;9(12):1736. doi: 10.3390/healthcare9121736.

6. Yeh SN, Ting WH*, Huang CY, Huang SK, Lee YC, Chua WK, Lin CH, Cheng BW, Lee YJ. Diagnostic evaluation of central precocious puberty in girls. Pediatr Neonatol. 2021 Mar;62(2):187-194. doi: 10.1016/j.pedneo.2020.12.001. Epub 2020 Dec 11. PMID: 33388255.

7. Chen HJ, Lee YJ, Huang CC*, Lin YF, Li ST. Serum brain-derived neurotrophic factor and neurocognitive function in children with type 1 diabetes. J Formos Med Assoc. 2021 Jan;120(1 Pt 1):157-164. doi: 10.1016/j.jfma.2020.04.011. Epub 2020 Apr 30. PMID: 32360176.

8. Huang SK, Huang CY, Lin CH, Cheng BW, Chiang YT, Lee YC, Yeh SN, Chan CI, Chua WK, Lee YJ, Ting WH*. Acute kidney injury is a common complication in children and adolescents hospitalized for diabetic ketoacidosis. PLoS One. 2020 Oct 7;15(10):e0239160. doi: 10.1371/journal.pone.0239160.

9. Lee YJ, Ting WH, Yang YW, Lin CJ, Hsieh YT, Huang CY, Lo FS, Chu CC, Lin CL, Lin WS, Lai TS*. HLA-DQ genotype and biochemical characterization of anti-transglutaminase 2 antibodies in patients with type 1 diabetes mellitus in Taiwan. FASEB J. 2020 Jun;34(6):8459-8474. doi: 10.1096/fj.202000269R. Epub 2020 May 3. PMID: 32362042.

10. Lin DC, Huang CY, Ting WH, Lo FS, Lin CL, Yang HW, Chang TY, Lin CH, Tzeng YW, Yang WS, Juang YL*, Lee YJ*. Mutations in glucokinase and other genes detected in neonatal and type 1B diabetes patient using whole exome sequencing may lead to disease-causing changes in protein activity. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019 Feb 1;1865(2):428-433. doi: 10.1016/j.bbadis.2018.11.013. Epub2018 Nov 20. PMID: 30465894.

3) 兒童血液腫瘤疾病研究室簡介

研究特色:

　　兒童血液腫瘤疾病的診斷需依照病患之臨床表徵，以及實驗室診斷的結果才能確診。以兒童急性淋巴性白血病的診斷為例，其實驗室診斷可以分為三個部份，第一為流式記數儀診斷免疫分型，第二則根據不同免疫分型行基因變異分析作為基因分型，第三則為染色體檢測，以觀察白血病細胞是否有顯而易見的染色體變化。以上3種臨床實驗診斷為病童治療方針的重要參考依據。

　　馬偕兒童醫院於2016年9月成立細胞遺傳暨分子生物檢驗室，和染色體實驗室相鄰，位於福音樓11樓，兒癌病房旁。共同為兒童血液腫瘤疾病的診斷做最即時的服務。細胞遺傳暨分子生物檢驗室主要針對兒童急性白血病病童不同免疫亞型給予基因變異檢查，可將兒童急性白血病病童再分為不同基因亞型。其目的有3個：1.病因的探究、2.針對特殊基因變異給予可能的免疫標靶治療以增加存活率、3.針對特殊基因變異，在病童接受抗癌化療後，可以藉由靈敏的技術，偵測病人骨髓中微量殘餘白血病細胞檢測，也就是Minimal Residual Disease (MRD)，一般可精準至1/10,000的殘餘量。根據MRD偵測結果，可調整病人的治療策略，提高療效，減少副作用。

　　細胞遺傳暨分子生物檢驗室目前設有專任檢驗師1名，擔任馬偕兒童血液腫瘤科研究計畫專任助理已有10年，也協助將兒童血液腫瘤疾病基因變異檢驗由研究計畫檢驗，技術移轉為臨床常規檢驗，也才能更即時幫助病童基因分型。細胞遺傳暨分子生物檢驗室目前執行的為兒童急性白血病基因變異分析及微量殘餘白血病細胞檢測。目前有多種方法可用來偵測MRD，細胞遺傳暨分子生物檢驗室利用分子生物技術，偵測血癌細胞的特異性染色體轉位，作為MRD評量的標的。利用診斷時的檢體進行反轉錄聚合酶連鎖反應 (RT-PCR；Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) 來篩檢特殊轉位，由於不同分型的急性白血病具有不同的特殊轉位，必須進行相對應的RT-PCR才能檢出。

代表性研究著作:

Buchmann S, Schrappe M, Baruchel A, Biondi A, Borowitz M, Campbell M, Cario G, Cazzaniga G, Escherich G, Harrison CJ, Heyman M, Hunger SP, Kiss C, Liu HC, Locatelli F, Loh ML, Manabe A, Mann G, Pieters R, Pui CH, Rives S, Schmiegelow K, Silverman LB, Stary J, Vora A, Brown P.. Remission, treatment failure, and relapse in pediatric ALL: an international consensus of the Ponte-di-Legno Consortium. Blood. 2022 Mar 24;139(12):1785-1793. doi: 10.1182/blood.2021012328.
Huang TH, Hung GY, Weng TF, Wang FM, Lee CY, Lin DT, Chen BW, Lin KH, Wu KH, Liu HC, Chen JS, Jou ST, Hou JY, Yang YL, Chen SH, Chang HH, Chiou SS, Lin PC, Chen RL, Hsiao CC, Yen HJ, Yang CP, Chang TK, Lu MY, Cheng CN, Sheen JM, Liao YM, Su MY, Yeh TC; Taiwan Pediatric Oncology Group. Surgical treatment confers prognostic significance in pediatric malignant mediastinal germ cell tumors. Cancer. 2022 Dec 1;128(23):4139-4149. doi: 10.1002/cncr.34494.
Can Machine Learning Models Predict Asparaginase-associated Pancreatitis in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Nielsen RL, Wolthers BO, Helenius M, Albertsen BK, Clemmensen L, Nielsen K, Kanerva J, Niinimäki R, Frandsen TL, Attarbaschi A, Barzilai S, Colombini A, Escherich G, Aytan-Aktug D, Liu HC, Möricke A, Samarasinghe S, van der Sluis IM, Stanulla M, Tulstrup M, Yadav R, Zapotocka E, Schmiegelow K, Gupta R. J Pediatr Hematol Oncol. 2022 Apr 1;44(3):e628-e636. doi: 10.1097/MPH.0000000000002292.
Huang HM, Yeh TC, Lee TY. Comparison of psychosocial adaptations among childhood cancer survivors, their siblings and peers in Taiwan..J Pediatr Nurs. 2022 Nov-Dec;67:e1-e8. doi: 10.1016/j.pedn.2022.10.012.
Yeh TC, Hou JY, Huang TH, Lu CH, Sun FJ, Huang HM, Liu HC. Effectiveness and antimicrobial susceptibility profiles during primary antimicrobial prophylaxis for pediatric acute myeloid leukemia. Sci Rep. 2021 Oct 27;11(1):21142.
Hou JY, Yeh TC, Huang TH, Sheu JC, Liu HC. A retrospective study of clinical features and outcome in patients with refractory or recurrent hepatoblastoma: A single institution experience. Pediatr Neonatol. 2021 Jul;62(4):400-405.
Yang YL, Jaing TH, Chen SH, Liu HC, Hung IJ, Lin DT, Yang CP, Peng CT, Lin KH, Hsiao CC, Jou ST, Chen JS, Lin MT, Wang SC, Chang TK, Huang FL, Cheng CN, Wu KH, Sheen JM, Chen SH, Lu MY, Hung GY, Yen HJ, Hsieh YL, Wang JL, Chang YH, Chang HH, Yeh TC, Weng TF, Hou JY, Chen BW, Chen RL, Wang LY, Ho WL, Chen YC, Cheng SN, Chao YH, Yang SH, Huang TH, Chou SW, Lin CY, Chen HY, Chao YY, Liang DC, Chang TT. Treatment outcomes of pediatric acute myeloid leukemia: a retrospective analysis from 1996 to 2019 in Taiwan. Sci Rep. 2021 Mar 15;11(1):5893.
Ho WL, Hung GY, Yen HJ, Yang YL, Chang HH, Lu MY, Lin KH, Chen JS, Cheng CN, Hung IJ, Yang CP, Chen SH, Liu HC, Yeh TC, Hou JY, Hsiao CC, Sheen JM, Chang TT, Wong TT, Miser JS, Liu YL, Chen RL, Chen BW, Peng CT, Chang TK, Wu KH, Chang YH, Wang JL, Wang SC, Lin MT, Hu FC, Jou ST, Lin DT. Characteristics and outcomes of second cancers in patients with childhood cancer: A report from the Taiwan Pediatric Oncology Group. J Formos Med Assoc. 2021 Jun 18:S0929-6646(21)00227-8.
Huang YJ, Liu HC, Jaing TH, Wu KH, Wang SC, Yen HJ, Hsiao CC, Chen SH, Lin PC, Yeh TC, Sheen JM, Chen YC, Chang TK, Huang FL, Chao YH, Hou JY, Yang CP, Lin TH, Shih LY. RAS pathway mutation is an added-value biomarker in pediatric Philadelphia-negative B-cell acute lymphoblastic leukemia with IKZF1 deletions. Pediatr Blood Cancer. 2021 Apr;68(4):e28899.
Yeh TC, Liang DC, Hou JY (2018, Dec). Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia with delayed first intrathecal therapy and omission of prophylactic cranial irradiation: Results of the TPOG-ALL-2002 study: Treatment Outcomes of Childhood ALL. Cancer, 124(23):4538-4547.

4) 腸漏症相關疾病生態與Vitamin D研究介紹

研究特色:

　　馬偕兒童醫院小兒胃腸科成立於民國71年，目前團隊中有主治醫師六位，歷年來接受次專科醫師訓練的學員已超過百人。早期發表論文以臨床病例統計分析和嬰幼兒及母乳營養為主，十多年前成立了自己的實驗室後，開始進入基礎研究。除了探討膽道閉鎖的致病基因研究外，也利用16S核醣體DNA奈米金粒子探針技術快速偵測沙門氏菌之研究，並開始從事菌毒素對小腸上皮細胞發炎免疫反應的相關研究、以體外試驗模型探討不同品種乳酸菌對於預防沙門氏桿菌脂多醣體所造成上皮細胞屏障功能的損害、益生菌對上皮細胞緊密結合的保護效果和作用機轉等研究。並利用SCID/NOD小鼠模式探討益生菌治療5-FU化學藥物引起腸道黏膜炎安全和效果研究。另外也利用小鼠實驗模型探討益生菌和肥胖造成的代謝症候群保護機制和效果。近年來更探討維生素D與上皮細胞緊密結合 (tight junction, TJ) 和血清 zonulin 及腸漏症(leaky gut syndrome)的相關作用機轉。

　　調査發現自體免疫性疾病(autoimmune diseases)近年有逐漸增加趨向，其機轉仍然尚未全知。目前認為造成自體免疫系統疾病的機轉和腸胃道受損或腸胃道通透性增加有關，如果抗原侵入而造成身體上各個器官的自體免疫反應，即所謂的腸漏症。臨床上也發現自體免疫性疾病如IBD (發炎性腸道疾病)病患血清維生素D有普遍不足的情形，懷疑罹病機率和維生素D缺乏(VDD)或不足相關。研究也發現IBD的致病機制除可能與LPS相關toll-like receptor (TLR)所產生的訊號有關外，也與TJ中TLR調控有關，或許能解釋TJ功能不佳而導致腸道通透性增加。當長期出現腸道發炎及腸道通透性增加時，正是腸漏症表現出的二大特徵，而其指標物質是zonulin。其機制包括菌相失衡而導致腸道微生物translocation而造成區域或系統性發炎，我們先期試驗發現餵食VDD飲食的小鼠小腸TLR-1/2基因表現明顯，而TLR-6是被抑制，在菌相PCoA分析則與餵食正常飲食小鼠有明顯差異。另外我們也已建立在LPS引發VDD小鼠不良反應模型。

　　據研究調查發現台灣成年人及孕婦的血液維生素D不足比例偏高。我們假設VDD時會出現腸漏症的特徵，包括在免疫、腸道及菌相。其目的為證明腸漏症對健康有潛在危害，在LPS刺激下VDD比維生素D足夠的小鼠出現各方面不良反應。叧外，為了進一步了解在VDD小鼠模型探討維生素D在腸漏症的角色，我們透過zonulin抑制劑AT1001和維生素D缺乏研究對腸道TJ功能的影響。另外也使用zonulin類似物AT1002和維生素D的補充，利用細胞模型探討維生素D對zonulin pathway的影響機制。

　　另外，團隊最近也探討接受葛西氏手術後的膽道閉鎖病人影響肝臟纖維化和生活品質的相關因素，我們發現血清維生素D和肝臟纖維化有負相關，若血清25-hydroxyvitamin D 值低於23ng/ml，其超音波ARFI值明顯高於血清25-hydroxyvitamin D值高於23ng/ml之組別，表示肝臟纖維化愈嚴重，其肝功能指數也明顯偏高，健康生活品質分數偏低。此研究提醒我們這些接受葛西氏手術後的膽道閉鎖病人營養素攝取足夠的重要性，特別是維生素D對疾病預後和生活品質都有重要影響。

代表性學術原著作

Liao AH, Jiang CB, Li CC, Chuang HC, Chiang Chiau JS, Chan WT, Yeung CY, Cheng ML, Lee HC. Combining ultrasound and Lactobacilli treatment for high-fat-diet-induced obesity in mice. J Anim Physiol Anim Nutr (Berl) 2017; 101(4):703-712.
Yeung CY, Lee HC. Paediatric Helicobacter pylori infection in Taiwan: current status and perspectives. EMJ Gastroenterol 2017; 6[1]:90-97.
Huang L, Chiang Chiau JS, Cheng ML, Chan WT, Jiang CB, Chang SW, Yeung CY*, Lee HC*. SCID/NOD mice model for 5-FU induced intestinal mucositis: safety and effects of probiotics as therapy. Pediatr Neonatol. 2018 Jul 26. pii: S1875-9572(17)30682-4.
Chang CY, Liu CY, Lee HC, Huang YH, Li LH, Chiang Chiau JS, Wang TE, Chu CH, Shih SH, Tsai TH, Chen YJ. Lactobacillus casei variety rhamnosus probiotic preventively attenuates 5-Fluorouracil/Oxaliplatin-induced intestinal injury in a syngeneic colorectal cancer model. Front Microbiol 2018 May 15;9:983.
Cheng YJ, Yang HY, Tsai CF, Lin JS, Lee HC, Yeung CY, Chen SC. Epidemiology of pediatric acute pancreatitis in Taiwan: a nationwide population-based study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2019 Jan;68 (1):e7-e12.
Chang SW, Lee HC. Vitamin D and health - the missing vitamin in humans. Pediatrics & Neonatology 60:237-44,2019.
Yeung CY, Chiang Chiau JS, Cheng ML, Chan WT, Chang SW, Chang YH, Jiang CB, Lee HC. Modulations of probiotics on gut microbiota in a 5-Fluorouracil-induced mouse model of mucositis. J Gastroenterol Hepatol 2019 Nov 1. doi: 10.1111/jgh.14890.
Wang HY, Shih SH, Liu CY, Tsai TH, Chen YJ. Fecal microbiota transplantation prevents intestinal injury, upregulation of toll-like receptors, and 5-Fluorouracil/Oxaliplatin-induced toxicity in colorectal cancer model. Int J Mol Sci 2020, 21, 386; doi:10.3390/ijms21020386.
Yeung CY, Chiang Chiau JS, Cheng ML, Chan WT, Chang SW, Jiang CB, Lee HC. Immune modulation effects of Lactobacillus casei variety rhamnosus on enterocytes and intestinal stem cells in a 5-FU-induced mucositis mouse model. Gastroenterology Research and Practice 2021 Jan 25;2021:3068393. doi: 10.1155/2021/3068393.
Yeung CY, Chiang Chiau JS, Cheng ML, Chan WT, Jiang CB, Chang SW, Liu CY, Chang CW, Lee HC.Effects of Vitamin D-Deficient Diet on Intestinal Epithelial Integrity and Zonulin Expression in a C57BL/6 Mouse Model. Front Med (Lausanne). 2021 Aug 3;8:649818. doi: 10.3389/fmed.2021.649818

5) 兒童神經與心智研究 (連結後文章)

研究特色:

　　馬偕兒童醫院兒童神經科於2017年10月21日，與生醫發展中心合作創立了馬偕兒醫妥瑞症照護群 Line@群組，請何啟生主任門診的妥瑞症病童加入群組，設立至2023年2月，已有1870多位病童家長加入，家長在門診掃QR Cord 加入群組，在此Line@照護群組內，家長不會看到其他的病人的資料，只有我們管理醫師成員有權限知道，不會有個人隱私外洩的顧慮。在群組中，病童家長隨時可以詢問各種關於妥瑞症的問題，包括臨床症狀、用藥知識及可能副作用、小孩生活起居注意事項及就診等相關問題，醫療團隊都會儘快回覆解答。家長也可以上傳小朋友新出現的症狀影片，團隊醫師可以根據病人的線上影音或症狀描述提供後續處理或是藥物劑量調整的建議。

　　為了掌握妥瑞症病人臨床症狀的輕重程度，我們根據耶魯妥瑞症總體評量（Yale Global Tic Severity Scale）表，翻譯轉換成較精簡的中文孩童的症狀評量表，在2018年2月起開始提供一部分家長測試，經過追蹤分析及反覆討論更新，2018年7月起在群組的首頁提供此線上立即評量表，在病童返診時或是初診的病童，逐一教導家長如何操作及回答，病人每次複診時，由醫師與家長重複測試，確保家長能夠正確回答，藉由此評量工具，我們能夠定期掌握病人在家的症狀輕重程度，更可提供臨床上調整藥物的重要依據。孩童的症狀評量表，根據過去一週症狀的 1. 種類 2. 頻率 3. 強度 4. 複雜性 5. 干擾性以及總體影響性。針對動作型及聲語型來回答，提交上傳，醫療團隊可以經由手機或 iPad的 [試算表 ] 立即判讀結果。在家中也可立即得知病童的評量結果，更精準的掌握病人的病情，回答並解決家長的問題。

　　在診間電腦，經由團隊撰寫的專用量表程式，輸入密碼，我們可以查詢所有病童的評量結果，也可以察看某位病人歷次的評量結果，經由顯示的圖表，讓家長瞭解小朋友的症狀波動變化及改善程度，也可看出病人近期的評量結果趨勢圖，臨床症狀的明顯程度一目了然。醫師也可得知在某個時間點，引起病童症狀增加的可能因素。臨床上很多症狀較明顯且嚴重的病童，經臨床一段時間調整藥物後，大多獲得良好及大幅度的改善。馬偕兒童醫院妥瑞症照護群數位線上影音照護模式，提供妥瑞症病童最妥善的醫療照顧。我們也將這種由家長在家中評量，線上數位照護的方式與研究成果（Is the Yale Global Tic Severity Scale a valid tool for parent-reported assessment in the pediatric population? A prospective observational study in Taiwan），發表於國際知名期刊BMJ Open 2020;10:e034634. doi:10.1136/bmjopen-2019-034634。

6) 感染症精準診斷研究 (小兒感染科研究團隊)

研究特色:

　　本科在繁重的臨床工作外，對於兒童感染症、免疫發炎、疫苗效力驗證的臨床研究與相關學理基礎發表許多研究成果。近年，因為COVID-19全球大流行，本科也參與協調整合院區醫療防疫措施，同時也發表相關新冠肺炎病毒臨床研究：冠狀病毒感染之嗅、味覺異常初始症狀之整合分析(Chi H et al., 2020. Life (Basel))。提倡戴口罩、手部衛生、社交距離能有效預防流感病毒、腸病毒及任何能引起肺炎之冠狀病毒的感染 (Chiu NC et al., 2020. J Med Internet Res.)。系統性分析帶有冠狀病毒孕婦之新生兒的臨床症狀(Chi H et al., 2020. J Microbiol Immunol Infect.)。另外，本科也著重在疫苗的臨床效力證明，積極與國內外藥廠合作試驗疫苗的效價，例如：腸病毒、呼吸道融合病毒、十三價肺炎鏈球菌等。研究成果也陸續發表在國際知名期刊。上述這些研究也同時作為科內醫師訓練的重要材料，讓醫師可以更熟練面對臨床的感染症。

代表著作（一年內）

1. Huang CY, Chi H, Chang L, Chiu NC*. Typical time courses and appearance of skin reactions at the site of Bacillus Calmette-Guérin vaccination for infants inoculated at 5-8 months of age. Vaccine. 2023 Feb 17;41(8):1529-1535. doi: 10.1016/j.vaccine.2023.01.051. Epub 2023 Jan 31. PMID: 36725435.

2. Li SC, Chi H, Huang FY, Chiu NC, Huang CY, Chang L, Kung YH, Su PF, Mau YL, Wang JY, Huang D. TN. Building nomogram plots for predicting urinary tract infections in children less than three years of age. J Microbiol Immunol Infect. 2023 Feb;56(1):111-119. doi: 10.1016/j.jmii.2022.08.006. Epub 2022 Aug 17. PMID: 36031532.

3. Wu HY, Chang PH, Huang YS, Tsai CS, Chen KY, Lin IF, Hsih WH, Tsai WL, Chen JA, Yang TL, Lee CY, Ho TS, Wang HW, Huang SF, Wu AY, Chen HJ, Chen YC, Chen WC, Tseng CH, Lin PC, Yang CH, Hong PL, Lee SS, Chen YS, Liu YC, Wang FD; Infectious Disease Society of Taiwan; Medical Foundation in Memory of Dr. Deh-Lin Cheng; Foundation of Professor Wei-Chuan Hsieh for Infectious Diseases Research and Education; CY Lee's Research Foundation for Pediatric Infectious Diseases and Vaccines; 7th Guidelines Recommendations for Evidence-based Antimicrobial agents use in Taiwan (GREAT) working group; Members of the expert panel and board members of the IDST are listed in alphabetical order. Recommendations and guidelines for the diagnosis and management of Coronavirus Disease-19 (COVID-19) associated bacterial and fungal infections in Taiwan. J Microbiol Immunol Infect. 2022 Dec 21:S1684-1182(22)00284-5. doi: 10.1016/j.jmii.2022.12.003.

4. Lin TY, Chi H, Kuo CY, Tsai HP, Wang JR, Liu CC, Shen CF. Outbreak of respiratory syncytial virus subtype ON1 among children during COVID-19 pandemic in Southern Taiwan. J Microbiol Immunol Infect. 2022 Dec;55(6 Pt 2):1168-1179. doi: 10.1016/j.jmii.2022.08.015. Epub 2022 Sep 13. PMID: 36137926.

5. Lin G. YE, Lin CY, Chi H, Huang D. TN, Huang CY, Chiu NC. The experience of using FilmArrayMeningitis/Encephalitis Panel for the diagnosis of meningitis and encephalitis in pediatric patients. J Microbiol Immunol Infect. 2022 Dec;55(6 Pt 2):1180-1187. doi: 10.1016/j.jmii.2022.07.013. Epub 2022 Aug 7. PMID: 35987724.

6. Chiu NC, Lo KH, Chen CC, Huang SY, Weng SL, Wang CJ, Kuo HH, Chi H, Lien CH, Tai YL, Lin CY*. The impact of COVID-19 on routine vaccinations in Taiwan and an unexpected surge of pneumococcal vaccination. Hum Vaccin Immunother. 2022 Nov 30;18(5):2071079. doi: 10.1080/21645515.2022.2071079.

7. Chi H, Chang L, Chao YC, Lin DS, Yang HW, Fang LC, Lin CH, Ho CS, Yang KD*. Pathogenesis and Preventive Tactics of Immune-Mediated Non-Pulmonary COVID-19 in Children and Beyond. Int J Mol Sci. 2022 Nov 16;23(22):14157. doi: 10.3390/ijms232214157. PMID: 36430629; PMCID: PMC9696849.

8. Huang YN, Chi H, Chiu NC, Huang CY, Li ST, Wang JY, Huang D. TN*. A randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza and enterovirus infection in children. J Microbiol Immunol Infect. 2022 Oct;55(5):803-811. doi: 10.1016/j.jmii.2022.01.003. Epub 2022 Feb 25. PMID: 35283046.

9. Huang H, Lin CY, Chiu NC, Huang D. TN, Huang CY, Chi H*. Antimicrobial susceptibility and serotype replacement of Streptococcus pneumoniae in children before and after PCV13 introduction in Taiwan. J Microbiol Immunol Infect. 2022 Sep 10:S1684-1182(22)00147-5. doi: 10.1016/j.jmii.2022.08.018.

10. Yueh CM, Chi H*, Chiu NC, Huang FY, Huang D. TN, Chang L, Kung YH, Huang CY. Etiology, clinical features, management, and outcomes of skin and soft tissue infections in hospitalized children: A 10-year review. J MicrobiolImmunol Infect. 2022 Aug;55(4):728-739. doi: 10.1016/j.jmii.2022.01.007. Epub 2022 Mar 3. PMID: 35283045.

7) 嬰幼兒急、重、難症精準醫療研究

研究特色:

　　急重症新生兒及早產兒的照顧為馬偕兒童醫院的重點發展之一，預防其發生及促進這些小孩的照護品質和長期追蹤是很重要的，因此研究重點在於結合產前孕婦的各種檢驗及臨床資料，配合新生兒/早產兒的檢驗及臨床表現，並追蹤其長期全身各項功能的影響和發展。

　　現今初步執行計畫包括早產兒的腸道菌叢研究，希望由此能了解何項因素、處置或疾病會影響其腸道菌叢發展，並期待日後能發展出介入改善其腸道菌叢的方式。另外我們也計畫對急重症新生兒及早產兒抽取其生物標記，希望能早期偵測疾病或併發症發生及追蹤其進展。長期方面，我們也對極低體重早產兒的長期神經、心臟、肺功能、腎臟及代謝功能，做全面的檢查和追蹤，研究正在進行中。

研究著作:

1. Tseng WL, Chen CH, Chang JH, Peng CC, Jim WT, Lin CY, Hsu CH, Liu TY, Chang HY. Risk factors of language delay at two years of corrected age among very-low-birth-weight preterm infants: A population-based study. Children (Basel). 2023; 10(2): 189.

2. Chang HY, Chiang Chiau JS, Chang JH, Hsu CH, Lin CY, Ko MH, Lee HC. Characteristics of Gut Microbiota in Small for Gestational Age Infants with Very Low Birth Weight. Nutrients. 2022 Dec 4;14(23):5158.

3. Chang HY, Chang JH, Peng CC, Hsu CH, Ko MHJ, Hung CL, Chen MR. Subclinical Changes in Left Heart Structure and Function at Preschool Age in Very Low Birth Weight Preterm Infants. Front Cardiovasc Med. 2022 May 6;9:879952.

4. Shen SP, Chen CH, Chang HY, Hsu CH, Lin CY, Jim WT, Chang JH. A 20-cm cut umbilical cord milking may not benefit the preterm infants< 30 week's gestation: A randomized clinical trial. J Formos Med Assoc. 2022 May;121(5):912-919.

5. Ko MH, Chang HY, Li ST, Jim WT, Chi H, Hsu CH, Peng CC, Lin CY, Chen CH, Chang JH. An 18-year retrospective study on the epidemiology of early-onset neonatal sepsis - emergence of uncommon pathogens. Pediatr Neonatol. 2021 Sep;62(5):491-498.

6. Chang HY, Chiang Chiau JS, Ho YH, Chang JH, Tsai KN, Liu CY, Hsu CH, Lin CY, Ko MH, Lee HC. Impact of Early Empiric Antibiotic Regimens on the Gut Microbiota in Very Low Birth Weight Preterm Infants: An Observational Study. Front Pediatr. 2021 May 31;9:651713.

7. Liu TY, Chang JH, Peng CC, Hsu CH, Jim WT, Lin JY, Chen CH, Li ST, Chang HY. Predictive validity of the Bayley-III cognitive scores at 6 months for cognitive outcomes at 24 months in very-low-birth-weight infants. Front Pediatr. 2021 May 7;9:638449.

8. Tiong NP, Peng CC, Ko Mary HJ, Tseng KT, Chang JH, Hsu CH, Sung YH, Chang HY. Impact of inhaled corticosteroids on the neurodevelopmental outcomes in chronically ventilated extremely low birth weight preterm infants. J Formos Med Assoc. 2021 Jan;120(1 Pt 1):275-280.

9. Chang HY, Chang JH, Chi H, Lin CY, Hsu CH, Jim WT, Peng CC. Reduced Lung Function at Preschool Age in Survivors of Very Low Birth Weight Preterm Infants. 2020 Sep 22;8: 577673.

10.Peng CC, Chang HY, Tiong NP, Chang JH, Hsu CH, Jim WT, Lin CY, Chen CH, Mary HJ Ko. Comparisons and Refinements of Neonatal Oro-Tracheal Intubation Length Estimation Methods in Taiwanese Neonates. Front Pediatr. 2020 Jul 10; 8:367

8) 泌尿道感染影像檢查與腎臟罕病分子診斷研究

研究特色:

　　兒童腎臟科在小兒泌尿道感染的影像學檢查，首創以”由上而下(Top-down approach)”取代傳統”由下而上(Bottom-up approach)”的方式，發表的二篇文獻(Journal of Pediatrics與Pediatric Nephrology)分別為兒科聖經Nelson Textbook of Pediatrics第19與第20版所引用討論，並受邀制定”小兒泌尿道感染亞洲指引”: UAA/AAUS (Urological Association of Asia / Asia Association of UTI & STI)。與日本、韓國、臺灣專家共同發表刊登於2021年 J Inf Chemotherapy雜誌。

　　腎臟疾病分子診斷與遺傳科林炫沛主任合作，集合世界120餘位專家學者解構”Galloway-Mowat症候群”的遺傳基因(發表於2017年Nature Genetics)，並發表臺灣獨特基因與表現(Orphan J of Rare Disease)；另與長庚曾敏華主任與三總林石化教授合作解析發表”臺灣非典型溶血性尿毒症候群(Atypical hemolytic uremic syndrome)”遺傳基因缺陷(Clinica Chimica Acta, 2019)。並與國內兒腎、腎臟、血液學專家共同制定臺灣診斷治療非典型溶血性尿毒症候群的指引(J Formos Med Ass, 2023)。

　　近年來vitamin D3成為普遍的身體保健食品，本科於2007年揭露中部桃竹苗區因產品(金優哺)製造不良(含量過高)導致維他命D中毒事件，鑑於多位小病患追蹤長期仍有腎鈣化現象，我們重新統計維他命D中毒導致腎鈣化的危險因子(Pediatric Nephrology, 2022).此外，我們整理發表20年來罕見Zinner syndrome (solitary kidney or multicystic dysplastic kidney disease + ipsilateral seminal vesicle cyst)的診斷與病程(Pediatric Nephrology, 2022).

重要代表著作:

1. Braun DA, Rao J, Mollet G, Schapiro D, Daugeron MC, Tan W, Gribouval O, Boyer O, Revy P, Jobst-Schwan T, Schmidt JM, Lawson JA, Schanze D, Ashraf S, Ullmann JFP, Hoogstraten CA, Boddaert N, Collinet B, Martin G, Liger D, Lovric S, Furlano M, Guerrera IC, Sanchez-Ferras O, Hu JF, Boschat AC, Sanquer S, Menten B, Vergult S, De Rocker N, Airik M, Hermle T, Shril S, Widmeier E, Gee HY, Choi WI, Sadowski CE, Pabst WL, Warejko JK, Daga A, Basta T, Matejas V, Scharmann K, Kienast SD, Behnam B, Beeson B, Begtrup A, Bruce M, Ch'ng GS, Lin SP, Chang JH, Chen CH, Cho MT, Gaffney PM, Gipson PE, Hsu CH, Kari JA, Ke YY, Kiraly-Borri C, Lai WM, Lemyre E, Littlejohn RO, Masri A, Moghtaderi M, Nakamura K, Ozaltin F, Praet M, Prasad C, Prytula A, Roeder ER, Rump P, Schnur RE, Shiihara T, Sinha MD, Soliman NA, Soulami K, Sweetser DA, Tsai WH, Tsai JD, Topaloglu R, Vester U, Viskochil DH, Vatanavicharn N, Waxler JL, Wierenga KJ, Wolf MTF, Wong SN, Leidel SA, Truglio G, Dedon PC, Poduri A, Mane S, Lifton RP, Bouchard M, Kannu P, Chitayat D, Magen D, Callewaert B, van Tilbeurgh H, Zenker M, Antignac C, Hildebrandt F. Mutations in KEOPS-complex genes cause nephrotic syndrome with primary microcephaly Nat Genet. 49 (10) 1529-37, 2017

2. Chen CW, Hsu CH, Sheu JC, Chi H, Chang JH, Lin CC, Tsai JD*. Retrograde ureteral catheterization: A possible new treatment for renal fungal balls in very low birth weight infants. Urology 120: 234-237, 2018

3. Wei CC, Tsai JD, Sheu JN, Chen SL, Tsao TF, Yang SH, Tsai JD. Continuous low-dose everolimus shrinkage tuberous sclerosis complex-associated renal angiomyolipoma: a 48-month follow-up study. J Investig Med 2019:18; 67 (3):686-690.

4. Tseng MH, Huang JL, Huang SM, Tsai JD, Wu TW, Fan WL, Ding JJ, Lin SH. Clinical features, genetic background, and outcome in infants with urinary tract infection and type IV renal tubular acidosis. Ped Resear 2020;87:1251-5 Lin ZH, Lin CC, Tsai JD*. Superior mesenteric artery syndrome and nutcracker syndrome. Pediatr & Neonatol 2020;61:351-2.

5. Tseng MH, Huang SM, Huang JL, Fan WL, Konrad M, Shaw SW, Lien R, Chien HP, Ding JJ, Wu TW, Tsai JD, Tian YC, Lee HJ, Cheng PJ, Hsu JF, Lin SH. Autosomal Recessive Renal Tubular Dysgenesis caused by a Founder mutation of AGT (Angiotensinogen) Kidney International Reports 2020:5;2042-61.

6. Chung CH, Tsai IJ, Tseng MH, Chou HH, Tain YL, Tsai JD, Chiou YY, Chiou YH, Lin CY. Clinical characteristics, triggering etiologies, and response of plasmapheresis in thrombotic microangiopathy in Taiwan. Medicine 2021:100:20.

7. Yan MS, Yang SS, Tseng MH, Cheng CJ, Tsai JD, Sung CC, Hsu YJ, Lin SH. Allele-specific RT-PCR for the rapid detection of recurrent SLC12A3 mutations for Gitelman syndrome. npj Genomic Medicine (2021) 6: 68.

8. Lin TH, Lu HJ, Lin CH, Lee MD, Chang BPH, Lin CC, Tsai JD* Nephrocalcinosis in children who received high‑dose vitamin D. Ped Nephrol (2022) 37:2471–2478

9. Lin CC, Sheu JC, Tsai PS, Lin MD, Lin TH, Tsai JD* Zinner syndrome in children: clinical presentation, imaging findings, diagnosis, and outcome. Ped Nephrol (2022) 37:3075-84.

10. Tseng MH, Lin SH, Tsai JD, Wu MS, Tsai IJ, Chen YH, Chang MC, Chou WC, Chiou YH, Huang CC. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: Consensus of Diagnosis and Treatment in Taiwan. J Formos Med Ass (Accepted).

9) 粒線體、基因與幹細胞治療研究

(GMC: Gene, Mitochondria and Cell therapy)

研究特色與模式

基因與粒線體是人類細胞內的兩套生理控制系統，相輔相成幫助細胞維持動態的代謝平衡，一旦其中一個系統發生異常也會連帶影響到另一個系統，臨床上引發各種神經退化、運動失能、代謝異常、免疫失調、發展遲緩等疾病。研究的目標除了著重於探討粒線體與基因異常引發疾病的病理機轉，也開發基因治療的策略，主持人林達雄醫師在這方面的研究成果，不僅因此刊登於國際著名的 ”分子、基因與代謝 ”醫學期刊封面，也接連獲得亞洲兒科研究醫學學會肯定並頒發傑出研究獎。近年來，研究的目標更深入至誘導性多功能幹細胞的研究，以病患的體細胞轉譯為幹細胞及衍生的神經、心臟細胞，建構出更精準的人類疾病模型，以便更了解疾病的機轉並藉以研發新藥物治癒疾病增進人類健康。

A: 粒線體疾病的致病機轉
這是首次有研究發現粒線體疾病MELAS症候群細胞的應變適應能力不足，在粒線體功能低下，導致能量缺乏時，不但無法從原本的利用葡萄糖氧化，轉為利用脂肪氧化來製造能源，卻繼續大量利用葡萄糖的糖解作用，致使乳酸大量堆積。本研究是第一個揭露 AMPK訊息路徑所主導的代謝轉換失調，是造成粒線體疾病MELAS症候群臨床症狀的原因。本研究利用活細胞的生物能量分析方式，首次證實了粒線體疾病細胞不僅因為粒線體電子傳遞鏈複合體 I 及複合體 IV 缺乏造成粒線體的功能低下，同時還影響了脂肪氧化的能力，因此能量的製造幾乎完全仰賴葡萄糖的糖解作用。本研究並揭露了粒線體疾病細胞面臨能量不足的情況下的分子調控機轉，係經由單磷酸腺苷活化蛋白質激酶 (AMP activated protein kinase, AMPK) 所主導的訊息路徑，一方面活化下游介子來啟動丙酮酸去氫酶 (pyruvate dehydrgenase)，增加葡萄糖的糖解作用，另一方面下游介子抑制第一型的肉鹼結合酵素轉化酶 (carnitine palmitoltranferase-I) 與第一型的乙醯輔 A 羧化酶 (Acetyl-CoA carboxylase-I)，分別減緩了細胞氧化脂肪的能力及合成脂肪的能力，同時還缺乏增加細胞生長的因應措施。此一發現除了讓臨床醫師了解造成粒線體疾病臨床症狀的機轉，同時提供臨床治療的新策略。例如臨床藥物 carnitine 及 Q10 可以增進脂肪酸氧化、提升 AMPK 訊息及ATP製造，臨床醫師藉由正確使用這類藥物，可以修正粒線體疾病患者細胞代謝失調的情形，避免過度依賴糖解作用及減緩乳酸堆積，進而改善臨床症狀。

B: 建構誘導性多功能幹細胞的人類疾病模式

這是首次有利用粒線體疾病 MELAS 症候群病患的皮膚細胞轉為誘導性多功能幹細胞來研究具粒線體疾病的細胞在氧化壓力下，細胞自噬自作用 (autophagy)及粒線體自噬 (mitophagy)對於細胞的影響。我們發現粒線體疾病的誘導性多功能幹有較高的細胞自噬自作用，但並未啟動粒線體自噬，這個發現解釋了為何在有粒線體基因異常的情況下，患者卻不會立即產生嚴重的症狀。先前國外團隊的研究都是以皮膚細胞或是腫瘤細胞(cybrid)，但是其結果並不一致，而本研究是第一個以人類誘導性多功能幹細胞的細胞模式進行，更貼近真正患者的實際狀況，以此揭露出在生理基礎狀態下與氧化壓力下的細胞自噬作用變化，並且揭露了粒線體疾病的細胞在面臨氧化壓力下情況的應對機轉，同時還證實了細胞自噬作用失調是造成粒線體疾病細胞死亡的主因。此一發現除了讓臨床醫師了解造成粒線體疾病臨床症狀的機轉，同時提供臨床治療的新策略。

C: 腦白質退化症的病理機轉首次被發掘出來

白質退化症是一群神經退化性疾病，由於溶酶體酵素或過氧化酶體酵素缺乏，造成神經髓鞘細胞退化死亡，導致神經髓鞘逐漸喪失，出現臨床上的神經退化症狀，常見的白質退化症包括腎上腺及腦白質退化症(ALD)，異染質白質退化症(MLD)及球狀細胞白質退化症 (GLD)。至今，白質退化症的治療仍具挑戰，而病理機轉也上不完全清楚。其中的GLD為疾病退化最快，迄今仍無有效的治療。GLD患者中約90%為嬰兒期致死型，患者在2個月大開始發病，逐漸出現躁動不安、抽搐、錐體症候、眼神經萎縮、心智生長遲緩，通常於2歲前便死亡，至今尚無有效的治療。我們研究出最能重現疾病型態的細胞模式並與小鼠動物模型，揭露出病理機轉。首先，我們揭露了因基因缺陷導致的代謝性毒物psychosine會導致細胞自噬自作用 (autophagy)與泛素-蛋白酶體系統 (Ubiquitin- proteasome- system)的蛋白平衡功能失常，使得 p62與泛素蛋白堆積於腦幹、脊髓與小腦白質的神經髓鞘細胞內，然而下游的NRF2-KEAP1訊息通道並未活化，氧化物質持續升高，粒線體呼吸功能降低，最終引起髓鞘細胞死亡。這是世界首次發現造成腦白質退化症神經髓鞘細胞死亡的病理機轉，這項發現能夠指引藥物的開發方向，藉由改善細胞自噬自作用與泛素-蛋白酶體系統來協進蛋白平衡功能，降低代謝毒物的傷害，進而延緩疾病的進展，爭取治療的時間。

D: 引領國際的基因治療

自2005年陸續發表了一系列對於白質退化症的基因治療研究，並逐步精進基因治療的方法與策略，這些成果都刊登於國際知名的 SCI 醫學期刊並獲得其他論文相繼引用。於2005年的研究報告，我們就發表了全世界第一篇證明基因治療可以有效治療球狀細胞腦白質退化症(GLD)疾病的治療研究 (AAV2/5 vector expressing galactocerebrosidase ameliorates CNS disease in the murine model of globoid-cell leukodystrophy more efficiently than AAV2. Molecular Therapy. 2005. 引用105次)，自此開啟許多的研究中心競相投入並研究，同時也被高度的引用。

隨後2007年的研究也是全世界第一篇報告，證明基因治療合併幹細胞移植，可以大幅提升治療效果 (CNS-directed AAV2/5-mediated gene therapy synergizes with myeloreductive BMT. Molecular Therapy, 2007. 引用104次)，自此成為許多的研究中心沿用的標竿治療策略。

在2011年我們進一步改善了基因治療的策略，發表了全世界第一篇利用神經突觸運輸載體達到全面性中樞神經治療的基因治療的報告 (CNS-targeted AAV5 gene transfer results in global dispersal of vector and prevention of morphological and function deterioration in CNS of globoid cell leukodystrophy mouse model. Molecular Genetics and Metabolism.2011. 引用26次)，同時為所有研究團隊中，唯一完成小腦完全治療的團隊，隨後的其他基因治療團隊，也引用我們的研究方法來改善療效。這一系列的基因研究成果，也續於美國與日本的基因與細胞治療醫學會上發表，成為許多相關研究團隊作為修正基因治療策略的依據。

在2015年，我們的進一步優化基因治療的方法(Mitigation of Cerebellar Neuropathy in Globoid Cell Leukodystrophy Mice by AAV-Mediated Gene Therapy. Gene. 2015. 引用15次)，這是全世界第一篇證實直接小腦內注射病毒載體可以達到全面性拯救小腦病變，保護小腦神經細胞內部胞器型態結構，提供正常細胞功能，進而維護了小腦神經網絡的完整性，達到中樞神經治療的療效。同時為目前所有研究團中，唯一提出對於白質退化症GLD的小腦病理分子變化與完全基因治療的成效。

II. 研究展望 :
我們建構了完整的疾病診斷與治療的研究系統，從粒線體、基因分子機轉、基因治療、到誘導型多功能幹細胞模型，除了探討疾病的機轉、建立人類疾病研究系統，也著手開發治療的方法與策略，希望藉此促進人類的健康。

代表性學術原著作

Dar-Shong Lin,* Yu-Wen Huang, Che-Sheng Ho, Tung-Sun Huang, Tsung-Han Lee, Tsu-Yen Wu, Zon-Darr Huang, Tuan-Jen Wang. Impact of mitochondrial A3243G heteroplasmy on mitochondrial bioenergetics and dynamics of directly reprogrammed MELAS neurons. Cells 2023;12(1):15. https://doi.org/10.3390/cells12010015
Li-Wei Ko*, Yang Chang, Bo-Kai Lin and Dar-Shong Lin*. Vital Signs Sensing Gown Employing ECG-Based Intelligent Algorithms. Biosensors 2022;12(11): 964. https:// doi.org/10.3390/bios12110964.
Yang Chang, Cory Stevenson, I-Chun Chen, Dar-Shong Lin*, and Li-Wei Ko*. Neurological State Changes Indicative of ADHD in Children Learned via EEG-Learned LSTM Networks. Chun Chen, Chih-Hao Chang, Yang Chang, Dar-Shong Lin*, Cheng-Hsiu Lin, and Li-Wei Ko*. Neural Dynamics for Facilitating ADHD Diagnosis in Preschoolers: Central and Parietal Delta Synchronization in the Kiddie Continuous Performance Test. IEEE TRANSACTIONS ON NEURAL SYSTEMS AND REHABILITATION ENGINEERING, 2021;29: 1524-33.Journal of Neural Engineering 2022;19(1). doi: 10.1088/1741-2552/ac4f07.
Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th edition). Autophagy, 2021;1-382.
Karen H. Y. Wong, Walfred Ma, Chun-Yu Wei, Erh-Chan Yeh, Wan-Jia Lin, Elin H. F. Wang, Jen-Ping Su, Feng-Jen Hsieh, Hsiao-Jung Kao, Hsiao-Huei Chen, Stephen K. Chow, Eleanor Young, Catherine Chu, Annie Poon, Chi-Fan Yang, Dar-Shong Lin, Yu-Feng Hu, Jer-Yuarn Wu, Ni-Chung Lee,Wuh-Liang Hwu, Dario Boffelli, David Martin, Ming Xiao, & Pui-Yan Kwok. Towards a reference genome that captures global genetic diversity. Nature Communication 2020 Oct 30;11(1):5482. doi: 10.1038/s41467-020-19311-w.
Dar-Shong Lin,* Che-Sheng Ho,Yu-Wen Huang,Tsu-Yen Wu,Tsung-Han Lee, Zo-Darr Huang, Tuan-Jen Wang, Shun-Jie Yang and Ming-Fu Chiang. Impairment of Proteasome and Autophagy Underlying the Pathogenesis of Leukodystrophy. Cells 2020; 9(5):1124.
Sung-Tzu Liang, Gilbert Audira, Stevhen Juniardi, Jung-Ren Chen, Yu-Heng Lai, Zheng-Cai Du *, Dar-Shong Lin*, Chung-Der Hsiao*. Zebrafish carrying pcyr1 gene deficiency display aging and multiple behavioral abnormalities. Cells 2019; 8(5); pii: E453. doi: 10.3390/cells8050453.
Dar-Shong Lin,* Yu-Wen Huang , Che-Sheng Ho , Pi-Lien Hung , Mei-Hsin Hsu , Tuan-Jen Wang , Tsu-Yen Wu , Tsung-Han Lee , Zo-Darr Huang , Po-Chun Chang and Ming-Fu Chiang *Oxidative Insults and Mitochondrial DNA Mutation Promote Enhanced Autophagy and Mitophagy Compromising Cell Viability in Pluripotent Cell Model of Mitochondrial Disease. Cells 2019;8(1). pii: E65.
Yu-Wen Huang, Ming-Fu Chiang, Che-Sheng Ho, Pi-Lien Hung, Mei-Hsin Hsu, Tsung-Han Lee, Julie Lichieh Chu, Hsuan Liu, Petrus Tang, Victor Wailap Ng*, Dar-Shong Lin*.A Transcriptome Study of Progeroid Neurocutaneous Syndrome Reveals POSTN As a New Element in Proline Metabolic Disorder. Aging and Disease 2018 Dec;9(6):1043-1057. doi: 10.14336 /AD.2018.0222.

10) 川崎症與先天心臟病的研究

研究特色:

我們兒童心臟內科著重常見後天心臟病的川崎症研究，以及常見的先天心臟病的CATCH 22 syndrome的研究。前者是研究其冠狀動脈炎與免疫反應關係；後者是研究其與胸腺發育的關係!

胸線和心臟發育都與neurocrest cell migration 有關，特別是conotruncal lesion有極密切的相關性。典型CATCH22 表現包括Cardiac abnormality, Abnormal facial appearance, Thymus hypoplasia, Cleft palate, and hypocalcemia due to Hypoparathyroidism。主要被影響的gene為TBX1基因而在其它染色體異常疾病合併thymus hypoplasia較常見者為Ataxia-telangiectasia syndrome，此並與免疫力及反覆感染及中樞神經症狀有關。在Ultrasound Obstet Gynecol 2002發表一篇論文，顯示在149位有conotruncal anomalies的正常染色體胎兒中，10位被檢出有22q11的microdeletion。而其中有11位有conotruncal lesion的胎兒被診斷為胸腺發育不良或是未發育，而11位中有9位有22q11的microdeletion。因此可知胸腺發育可以被當作是一個篩檢syndromic congenital heart disease的fetal echo的檢查重點。本院兒童心臟科與多處知名之產前高層次fetal heart echo screening center合作並接受轉診疑似先天性心臟胎兒轉診，因此可於產前fetal echo測量fetus thymus的大小，並於被診斷先天性心臟病病童的血液DNA進行genotype的檢測，對於已報告與22q11的microdeletion相關conotruncal type的個案進行genotype的分析。進一步去CATCH 22 syndrome患者其產前thymus hypoplasia以及臨床預後之相關性

代表性著作:

Chih WL, Lussier EC, Chen JA, Yeh SJ, Lin SM, Chang TY, Chen MR. Physiological QT Interval Changes in Early Infancy Using Post-Menstrual and Post-Natal Age Calculation for Electrocardiogram Long QT Interval Screening in Taiwan. Acta Cardiol Sin. 2022 Jan;38(1):73-83.
Lee CL, Lin SM, Chen MR, Chuang CK, Syu YM, Chiu HC, Tu RY, Lo YT, Chang YH, Lin HY, Lin SP. Long-Term Cardiovascular Findings in Williams Syndrome: A Single Medical Center Experience in Taiwan. J Pers Med. 2022 May 18;12(5):817.
Chih WL, Tung YH, Lussier EC, Sung CY, Huang YL, Hung WL, Hsu KH, Chang CI, Chang TY, Chen MR. Associated factors with parental pregnancy decision-making and use of consultation after a prenatal congenital heart disease diagnosis. Pediatr Neonatol. 2022 Dec 14:S1875-9572(22)00261-3.
Chen MR, Kuo HC, Lee YJ, Chi H, Li SC, Lee HC, Yang KD*. Phenotype, Susceptibility, Autoimmunity, and Immunotherapy Between Kawasaki Disease and Coronavirus Disease-19 Associated Multisystem Inflammatory Syndrome in Children. Front Immunol. 2021 Feb 26;12:632890.
Chang HY, Chang JH, Peng CC, Hsu CH, Ko MH, Hung CL, Chen MR. Subclinical Changes in Left Heart Structure and Function at Preschool Age in Very Low Birth Weight Preterm Infants. Front Cardiovasc Med. 2022 May 6;9:879952.
Chen MR, Chang TY, Chiu NC, Chi H, Yang KD, Chang L, Huang D. TN, Huang FY, Lien YP, Lin WS, Lin CL, Chang LY*, Lee YJ*. Validation of genome-wide associatedvariants for Kawasaki disease in a Taiwanese case-control sample. Sci Rep. 2020 Jul 16;10(1):11756. doi: 10.1038/s41598-020-68673-0.
Lee CL, Tan LTH, Lin HY, Hwu WL, Lee NC, Chien YH, Chuang CK, Wu MH, Wang JK, Chu SY, Lin JL, Lo FS, Su PH, Hsu CC, Ko YY, Chen MR, Chiu HC, Lin SP. Cardiac manifestations and gene mutations of patients with RASopathies in Taiwan. Am J Med Genet A. 2020 Feb;182(2):357-364.
Wu SJ, Fan YF, Tan YH, Chen MR, Sun S, Chien CY, Li JY, Huang SC, Chiu IS. Staged surgical repair for infants with interrupted aortic arch. Asian J Surg. 2020 Nov;43(11):1074-1077.
Lin HY, Chen MR, Lin SM, Hung CL, Niu DM, Chang TM, Chuang CK, Lin SP. Cardiac characteristics and natural progression in Taiwanese patients with mucopolysaccharidosis III. Orphanet J Rare Dis. 2019 Jun 13;14(1):140.
Huang WH, Sung KT, Tsai JP, Lo CI, Hsiao CC, Kuo JY, Su CH, Chen MR, Hung CL. Clinical and Echocardiography Features of Diagnosed in Adulthood Isolated Left Ventricular Noncompaction: A Case Series Study. J Med Ultrasound. 2018 Jan-Mar;26(1):37-41.

11) 免疫過敏疾病胎幼兒期防治研究:

研究特色:

我們在一個出生世代的研究: 從母親懷孕追蹤到嬰兒和兒童期的研究，發現秋天出生的嬰兒比較容易兒童期得氣喘病，而剖婦產的嬰兒比較容易有持續性異位性皮膚炎到兒童期。利用臍帶血白血球基因甲基化的程度，研究發現父親抽菸容易讓免疫基因甲基化程度增加，並且增加兒童氣喘病的發生。因此藉由避免胎幼兒期的有害環境因素暴露，或是出生時篩檢免疫基因的甲基化，進而調整甲基化，或可降低過敏病的發生。另外因為研究臍帶血生物學，也利用臍帶研究臍帶間質幹細胞及其胞外囊泡的應用於抗發炎疾病的佈局，申請到劑型專利，可以進一步技轉發展防治早產兒肺腦疾病和老人退化疾病的防治。

研究展望 :

隨著精準醫療和兒童發育著重胎幼兒期的關鍵1000天的進展，兒醫研究著重超前佈署於胎幼兒期, 和產科醫師合作以預防高危險妊娠與早產；另一方面朝分子診斷的精準醫療與就地照護檢驗 (point of care test, POCT)發展。期待兒童醫療中的急、重、難症者，都能獲得及時精準診斷、預防與治療。

代表性著作與專利:

Huang WY, Lin YS, Lin YC, Nieh S, Chang YM, Lee TY, Chen SF, Yang KD. Cancer-Associated Fibroblasts Promote Tumor Aggressiveness in Head and Neck Cancer through Chemokine Ligand 11 and C-C Motif Chemokine Receptor 3 Signaling Circuit. Cancers (Basel). 2022 Jun 27;14(13):3141
Lin LM, Chang YJ, Yang KD, Lin CH, Chien JW, Kao JK, Lee MS, Chiang TI, Lin CY, Tsai YG. Small Airway Dysfunction Measured by Impulse Oscillometry and Fractional Exhaled Nitric Oxide Is Associated With Asthma Control in Children. Front Pediatr. 2022 Jun 17;10:877681.
Tsai SC*, Yang KD*, Chang KH, Lin FC, Chou RH, Li MC, Cheng CC, Kao CY, Chen CP, Lin HC, Hsu YC. Umbilical Cord Mesenchymal Stromal Cell-Derived Exosomes Rescue the Loss of Outer Hair Cells and Repair Cochlear Damage in Cisplatin-Injected Mice. Int J Mol Sci. 2021 Jun 22;22(13):6664.
Yeh SH, Lin CH, Yang YJ, Lin LW, Tseng CW, Yang KD*. Higher senescence associated secretory phenotype and lower defense mediator in urinary extracellular vesicles of elders with and without Parkinson disease. Sci Rep. 2021 Aug 4;11(1):15783.
Hsu JM, Shiue SJ, Yang KD, Shiue HS, Hung YW, Pannuru P, Poongodi R, Lin HY, Cheng JK. Locally Applied Stem Cell Exosome-Scaffold Attenuates Nerve Injury-Induced Pain in Rats. J Pain Res. 2020 Dec 4;13:3257-3268.
Wang SC, Yang KD, Lin CY, Huang AY, Hsiao CC, Lin MT, Tsai YG. Intravenous immunoglobulin therapy enhances suppressive regulatory T cells and decreases innate lymphoid cells in children with immune thrombocytopenia. Pediatr Blood Cancer. 2020 Feb;67(2):e28075. doi: 10.1002/pbc.28075.
Wu CC, Hsu TY, Chang JC, Ou CY, Kuo HC, Liu CA, Wang CL, Chuang H, Chen CP, Yang KD. Paternal Tobacco Smoke Correlated to Offspring Asthma and Prenatal Epigenetic Programming. Front Genet. 2019 May 31;10:471. doi: 10.3389/fgene.2019.00471.
Shiue SJ, Rau RH, Shiue HS, Hung YW, Li ZX, Yang KD, Cheng JK. Mesenchymal stem cell exosomes as a cell-free therapy for nerve injury-induced pain in rats. Pain. 2019 Jan;160(1):210-223. doi: 10.1097/j.pain.0000000000001395.
Lin CH, Yeh YC, Yang KD. Functions and therapeutic targets of Siglec-mediated infections, inflammations and cancers. J Formos Med Assoc. 2019 Dec 24:S0929-6646(19)30096-8. doi: 10.1016/j.jfma.2019.10.019.
代表性專利:

5. 研究活動照片

醫學研究室

醫學研究室