兒童神經科

住在小兒科加護病房已經五十三天的琪琪現在已經八個月大了，這一次已經是她第四次的住 院，此次住院主要是因為細支氣管炎合併肺炎及肺葉塌陷以及呼吸衰竭，住院後因為她無法自行 有效的呼吸，所以必須使用呼吸器，也施行了人工氣管造口術。靜靜地躺在加護病房的她需要護 士阿姨定時地幫她翻身、拍背及抽痰，雖然她的四肢已經無法動作，但是她的臉部表情仍然存 在，眼睛也可以注視周遭的家人和醫護人員，對於身體不適也會顯露出痛苦的表情。目前她必須 完全依賴人工呼吸器來維持生命，進食也要靠鼻胃管管灌飲食。記得她在三個月大時因為下肢癱 軟，而且頸部無力完全無法抬起頭部，因為發育遲緩而第一次住院，筆者在第二天為她做了肌肉 超音波的檢查後，告知家屬琪琪很有可能得到「脊髓肌肉萎縮症」，也解釋了她之後可預見的病 程和預後，當時她的母親痛哭失聲、猶如晴天霹靂的悲傷表情至今仍歷歷在目，一個多禮拜後血 液基因的檢查結果證實了脊髓肌肉萎縮症的診斷，她的生命期預計只有兩年。

脊髓肌肉萎縮症的英文名稱為 spinal muscular atrophy，簡稱 SMA，是一種自體隱性遺傳的 疾病，發生率約在 6 千至一萬分之一，由遺傳學的觀點來看，若是父母親皆為帶原者，則出生的 子女得到此病的機率是四分之一。也就是說父母親都帶有一個不正常的基因，但是他們臨床上並 不會表現出症狀來，倘若他們的小寶寶從父母親各獲得這一個不正常的基因，那麼就會發病了。 所以要是有小孩患病，那麼下一胎的產前遺傳諮詢檢查就很重要。此病是第二常見的遺傳性神經 肌肉疾病，僅次於杜馨氏肌肉失養症。

脊髓肌肉萎縮症的病因是人類神經發育過程當中的計畫性自然死亡（cell death, apoptosis） 的病態延續所造成，人類的運動神經元存活基因 (survival motor neuron gene 1、SMN 1 gene)，位於第五對染色體（5q13）上，掌管停止動作神經母細胞（motor neuroblasts）的自然 死亡。SMN1 基因的同型合子基因缺失（homozygous deletion）就會引起脊髓肌肉萎縮症。所 謂生物的自然死亡就好像蝌蚪在變成青蛙的過程當中，它的尾巴會逐漸的變短消失，而我們脊髓 的前角細胞在胚胎發育過程當中也有一定的自然死亡過程，正常基因掌管人類製造一種抑制這種 自然死亡的蛋白質，倘若這種基因有缺失，那麼就無法有效的製造抑制性的蛋白質，那麼脊髓的 前角細胞就逐漸的退化死亡，由下肢往上肢的方向逐漸萎縮無力。

脊髓肌肉萎縮症在臨床上根據發病的快慢程度可分成四型，第一型稱為嬰兒型或急性型或稱為 沃尼克-霍夫曼症（Werdnig-Hoffmann disease），佔 50─60％，病人在六個月前，也就是還不 會坐以前發病，是最嚴重的一型。第二型也稱中間型，佔 30％的病患，一般在一歲半前發病。第 三型又稱為幼兒型，或稱為庫格柏-偉蘭德症（Kugelberg-Welander disease），佔約十分之一， 病人在一歲半也就是會走路以後才發病，是屬於較輕度的一型。臨床上還有所謂的成年發病型， 也稱為第四型，佔 1％。

脊髓內的前角細胞是周邊神經起始的第一個神經元，大家較熟悉的小兒麻痺症就是因為腸病 毒中的小兒麻痺病毒感染後侵犯了脊髓的前角細胞而造成了下肢的癱瘓及萎縮。第一型嬰兒型脊 髓肌肉萎縮症的特徵是脊髓的前角細胞產生進行性的變性死亡，最主要的症狀是很厲害的肌肉萎 縮，肌肉張力減少，肌肉無力，出生時即可發病，下肢的姿勢像被麻醉後的青蛙狀，肌腱反射消 失。發病一段時間後，上肢也會無力，肋間肌肉麻痺，胸部凹陷，呼吸困難，頸部無法控制，舌 頭也會萎縮，吞嚥和咀嚼困難，常併有呼吸道感染和肺炎的情形，但病人神智為正 常。病程很快進行，二至三歲時即死亡，有一半的病例在一歲之前就已死亡。

第二型的病患的發病時間在六個月大到一歲半間，所以是在第一年中已經會坐了 以後，慢慢地出現肌肉無力的症狀，粗細動作的發育指標變慢，或是運動機能退步的現象，肢體 無力的情形相當廣泛，病童之後的發育情形因人而異，有些小孩可以站或行走，但是隨著肌肉的 持續萎縮無力，最後仍會喪失走路的能力，當肋間肌肉和脊椎旁的肌肉受到侵犯，會影響呼吸功 能，也會造成脊柱側彎，終將導致呼吸困難。部份的病人在孩童期就會因為呼吸道感染死亡，但 是也有許多存活到成人期。

第三型幼兒型脊髓肌肉萎縮症是最輕的一型，病人一歲半以後才發病，大部份的病童在五歲 以前發病。通常症狀比較輕微，出現肌肉無力很緩慢，症狀有進行性肌肉萎縮，肌肉張力減少， 深部肌腱反射降低或消失，舌頭萎縮，病程緩慢進行。病患通常會在上樓梯時出現困難，上肢也 會逐漸無力，病程的進行速度也是因人而異，病人可以活到成年，智力也是正常，預期可有正常 的生命期。平均而言，病患在三十多歲時往往就需要輪椅，但有些患者在發病後二十到四十年後 仍可走路。

脊髓肌肉萎縮症這種疾病的診斷，必須依賴小兒神經科醫師詳細的檢查評估。血液中肌肉酵 素可以輕微的上升或是正常、肌電圖和肌肉超音波可以用來輔助診斷，譬如此病症的小孩的肌肉 超音波檢查會顯示出大腿的肌肉影像類似蠹蟲吃過的斑駁狀痕跡，而且肌肉和皮下脂肪厚度的比 率下降。目前的診斷是利用基因分子生物學來診斷檢查病人是否有 SMN1 基因的同型合子基因缺 失（homozygous deletion）來診斷，診斷的黃金診斷標準是檢查 SMN1 基因的缺失/突變以及 SMN2 的複製數目（copy number）來診斷。一般而言，SMN2 的複製數目在 SMA 第一型為 2， 在第二型為 3-4（>80%病人），在第三型為 3-4，在第四型為大於 4。

在臨床治療方面，需要多領域的醫療專業合作，包括兒童神經科、遺傳科、腸胃營養科、胸 腔呼吸治療科、骨科、復健科等等的共同治療。第一型嬰兒型的病人因為有吞嚥困難，往往需要 鼻胃管或胃造口術幫助進食，而呼吸道感染時如得到細支氣管炎時，則需要很好的胸部拍痰和抽 痰以及姿勢引流，也可以藉由抽痰機來改善，小病人也很容易因為呼吸衰竭而必須依賴非侵襲性 正壓呼吸器。對於第二型中間型的病患，治療上的考量在於避免以及治療骨骼的變形尤其是脊柱 側彎，這需要復健科和骨科醫師的協同治療。至於第三型幼兒型的病患，一般的病程進行很緩 慢，當肌肉無力較明顯時才需要如第二型的治療。脊髓肌肉萎縮症的基因治療近年有很好的進 展，包括 SMN2 基因修飾（modification ）經由脊髓穿刺給藥，此藥物（Nusinersen）2016 年 12 月獲得美國 FDA 認可治療。107 年 3 月 15 日台灣衛生福利部新增認定 Nusinersen 注射用藥 為「是用罕見疾病防治及藥物法之藥物品項」適應症為「治療二歲以下發病確診或只有二個 SMN2 基因數之脊髓肌肉萎縮症病人。不適用於已經在使用或惡化到需使用呼吸器每天十二小時 以上且超過三十天之病人」，需多次治療。另一種 SMN1 基因轉移（gene transfer）治療，經由 靜脈注射一劑，藥物為 Zolgensma (Onasemnogene abeparvovec-xioi, 此藥物在 2019 年五月獲 得美國 FDA 核可治療脊髓肌肉萎縮症，兩種藥物的臨床數據顯示改善效果良好，但是都非常昂 貴。